BRCA-ассоциированный трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) характеризуется высокой чувствительностью к ДНК-повреждающим цитотоксическим препаратам. Применение известных BRCA1/2-специфических противоопухолевых средств – производных платины и PARP-ингибиторов – длительное время обсуждалось в контексте лечения метастатического BRCA-ассоциированного ТНРМЖ. Стандартом лекарственной терапии первичного BRCA-ассоциированного РМЖ является неоадъювантная химиотерапия с использованием антрациклинов и таксанов. В настоящее время имеется не так много данных о добавлении препаратов платины к антрациклин-таксановой неоадъювантной химиотерапии при лечении первичного BRCA-ассоциированного ТНРМЖ. В представленном обзоре подробно описаны различные способы терапии данного рака, как первичного, так и метастатического. Показано, что разработка новых стратегий неоадъювантной химиотерапии для пациенток с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ является насущной клинической необходимостью для снижения рисков рецидивирования и прогрессирования.

В данном обзоре литературы изложены современные данные об этиопатогенезе и факторах риска рака молочной железы (РМЖ). поиск источников осуществлялся в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY, NHGRI-EBI Catalog of GWAS. В анализ включены публикации с января 2000 г. по декабрь 2022 г. Взаимодействие определенных факторов риска, эндокринных стимулов и генетических нарушений обусловливает активацию / инактивацию разнообразных сигнальных путей, которые прямо или косвенно влияют на канцерогенез. по современным генетическим оценкам вклад наследственного компонента в формирование РМЖ достигает 40 %. при взаимодействии разнообразных факторов риска происходит формирование нескольких молекулярных подтипов карцином молочной железы, отличающихся по рецепторному статусу, клиническому течению и терапевтическим подходам. Детали взаимодействия этиопатогенетических факторов РМЖ неясны и часто имеют разнонаправленный характер. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) регулируют механизмы пролиферации и апоптоза, инвазии и метастазирования, формирования микроокружения опухоли, неоангиогенеза, а также межгенных сигнальных взаимодействий, являясь важным звеном патогенеза РМЖ.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями нерепродуктивных органов, как карциномами, так и саркомами, и смертность от них у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. В основе этого лежат генетические различия, на которые накладываются закономерности эпигенетической регуляции экспрессии генов половых хромосом, определяющие половые различия в процессах дифференцировки тканей и гормонального статуса организма. по сравнению с Y-хромосомой на Х-хромосоме млекопитающих находится в несколько десятков раз больше генов, кодирующих основные регуляторы пролиферации, метаболизма, иммунитета и ингибирования опухолевого роста, а также X-сцепленных микроРНк, влияющих на транскрипционные факторы и перекрестную регуляцию другими некодирующими РНк. В результате образуется профиль экспрессии генов по женскому и мужскому типам, обусловливающий фенотипические различия. этот факт наряду с тем, что в женских клетках в некоторых важнейших генах второй инактивированной X-хромосомы происходит снятие эпигенетической репрессии и, соответственно, удвоение уровня экспрессии, может в значительной степени объяснить «половое неравенство» в канцерогенезе. Существенный вклад в это различие вносят влияние половых гормонов и неравенство в выраженности противоопухолевого иммунитета. Детальное исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе полового диморфизма в канцерогенезе, будет существенным вкладом в фундаментальную онкологию, практику диагностики, прогноза и персонализированного лечения злокачественных новообразований с учетом особенностей их течения у мужчин и женщин. Особенно актуальны такие исследования в отношении недостаточно изученных сарком мягких тканей, соотношение частоты возникновения которых у мужчин и женщин сильно варьирует в зависимости от гистологического подтипа опухоли.

В обзоре представлены данные исследований о роли микоплазм в качестве инфекционных агентов при канцерогенезе, а также их участии в медикаментозной терапии рака и влиянии на исход лечения. Микоплазмы представляют особый интерес, поскольку обладают уникальными способностями легко прикрепляться к эукариотическим клеткам и проникать в них, модулировать их функциональное состояние и вызывать хроническое воспаление, избегая действия иммунной системы хозяина. В обзоре представлены данные, подтверждающие повышенную колонизацию микоплазмами опухолевой ткани по сравнению со здоровой, описаны молекулярные механизмы, с помощью которых микоплазмы активируют экспрессию онкогенов и факторов роста, инактивируют супрессоры опухоли, способствуют NF-κB-зависимой миграции опухолевых клеток и модулируют апоптоз, что приводит к аномальному росту и трансформации клеток хозяина. Также анализируется эффективность противоопухолевых препаратов при микоплазменной инфекции.

Введение. Меланома относится к группе наиболее злокачественных новообразований, отличающихся агрессивным ростом и активным метастазированием. при этом эффективность терапии, в первую очередь таргетной терапии, во многом ограничена быстрым развитием резистентности к препаратам.

Цель исследования – изучить влияние хронического ультрафиолетового (УФ) облучения на формирование субпопуляции устойчивых к УФ клеток меланомы, а также особенности клеточного сигналинга и чувствительность УФрезистентных клеток меланомы к действию противоопухолевых препаратов.

Материалы и методы. эксперименты проводились на культивируемых in vitro клетках меланомы А375. клетки культивировали в стандартной среде DMEM + 10 % FBS, анализ скорости роста клеток проводили с помощью МТТ-теста; выживаемость клеток после облучения анализировали с использованием колониеобразующего теста. Транскрипционную активность рецептора эстрогенов (ER) определяли методом репортерного анализа при трансфекции в клетки плазмиды, содержавшей ген-репортер люциферазы под контролем промотора с эстроген-респонсивным элементом. Для анализа экспрессии клеточных белков использовали метод иммуноблоттинга; сравнительный анализ экспрессии ERα и ERβ проводили с помощью иммунофлуоресцентного метода.

Результаты. Длительное УФ-облучение приводит к формированию УФ-резистентной субпопуляции клеток меланомы А375, отличающейся пониженной чувствительностью к таргетным (вемурафенибу) и гормональным (тамоксифену) препаратам на фоне повышенной экспрессии Snail – активатора эпителиально-мезенхимального перехода и при отсутствии заметных изменений в экспрессии белков PI3K (фосфоинозитид-3-киназы) / mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) сигналинга. Метформин снижает экспрессию Snail как в родительских, так и в УФ-резистентных клетках А375 и усиливает цитостатический эффект в комбинации с вемурафенибом или тамоксифеном.

Заключение. полученные данные свидетельствуют о снижении чувствительности к таргетным препаратам клеток меланомы на фоне длительной экспозиции с УФ. Способность метформина потенцировать действие таргетных препаратов и ингибировать Snail позволяет рассматривать это лекарственное стредство не только как противоопухолевый агент, но и как потенциальный ингибитор эпителиально-мезенхимального перехода.

Введение. Вещества, именуемые митотическими ядами и влияющие на динамическое состояние микротрубочек веретена деления, являются хорошо известными и эффективными химиотерапевтическими препаратами. эти вещества связываются с микротрубочками, влияя тем самым на процессы полимеризации или деполимеризации тубулина, что в конечном счете приводит к остановке клеточного цикла в M-фазе (митотическая катастрофа) и последующей гибели клеток по механизму апоптоза. В предыдущих исследованиях мы показали высокую цитотоксическую и противоопухолевую активность пиррол-карбоксамидов (пк) (пк-61 и пк-84) в отношении широкого спектра опухолевых клеточных линий эпителиального происхождения, включая трижды негативный рак молочной железы, рак легких и предстательной железы.

Цель исследования – изучить цитотоксическую активность пк-61 и пк-84 в отношении опухолевых клеточных линий с множественной лекарственной устойчивостью.

Материалы и методы. Исследования проводили на клеточных линиях трижды негативного рака молочной железы, резистентного к паклитакселу (HCC1806 Tx-R), и остеосаркомы, резистентной к доксорубицину (SaOS-2 Dox-R). Согласно ранее проведенным исследованиям обе опухолевые клеточные сублинии имели фенотип множественной лекарственной устойчивости.

Результаты. противоопухолевая активность пк обусловлена их способностью ингибировать процессы полимеризации тубулина. Данные иммунофлуоресцентной микроскопии показали способность пк нарушать процессы сборки тубулина в опухолевых клетках. В результате ингибирования полимеризации тубулина в этих клетках происходит остановка клеточного цикла в М-фазе, что приводит к накоплению митотических клеток и индуцирует апоптоз.

Заключение. Результаты исследований показывают высокую цитотоксическую активность соединений пк-61 и пк-84 в отношении опухолевых клеточных линий с множественной лекарственной устойчивостью, что открывает перспективы для создания новых эффективных противоопухолевых средств на основе пк.

Введение. Большое значение для понимания механизмов формирования и прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), а также ее чувствительности к лечению имеет более глубокое представление о молекулярных событиях, нарушающих функционирование сигнального пути р53. Белок р53 проявляет свою онкосупрессорную функцию и опосредует противоопухолевые эффекты лекарственных препаратов посредством регуляции транскрипции и/или созревания широкого спектра генов-мишеней, в том числе MIR-34A, MIR-34B/C, MIR-129-2 и MIR-203. В опухолевой ткани лимфом по сравнению с нормальной лимфоидной тканью показано снижение уровня кодируемых данными генами микроРНК.

Цель исследования – комплексный анализ метилирования генов р53-респонсивных микроРНК MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-203 и MIR-129-2, а также мутаций в ДНК-связывающем домене и разрушения последовательности сигнала к полиаденилированию гена ТР53 при ДВККЛ.

Материалы и методы. Проанализированы 136 образцов ДНК, выделенной из опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ, и 11 образцов ДНК, полученной из лимфатических узлов с реактивной В-клеточной фолликулярной гиперплазией. Определение статуса метилирования генов MIR-203 и MIR-129-2 осуществляли методом метил-специфичной полимеразной цепной реакции, генов MIR-34А и MIR-34В/С – методом метил-чувствительного анализа кривых плавления высокого разрешения. В опухолевых образцах методом полимеразной цепной реакции с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов выполнено генотипирование варианта нуклеотидной последовательности rs78378222, приводящего к разрушению сигнала полиаденилирования, с помощью капиллярного прямого секвенирования по Сэнгеру определена нуклеотидная последовательность района гена ТР53, кодирующего ДНК-связывающий домен.

Результаты. Выявляемое в лимфомной ткани метилирование носило опухолеспецифичный характеp. Частота анализируемых аберраций в гене ТР53 и метилирования MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 составила 21, 23, 55, 65 и 66 % соответственно. При этом метилирование анализируемых генов р53-респонсивных микроРНК и аберраций в гене ТР53 в опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ являлись независимыми событиями с тенденцией к взаимному исключению. Вместе с тем показано, что в подавляющем большинстве образцов лимфомы метилирование генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 носило сочетанный характер.

Заключение. Наряду с аберрациями в ТР53, метилирование генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 может являться частой причиной снижения экспрессии miR-34a, miR-34b, miR-34c, miR-129 и miR-203 при ДВККЛ. Сочетанное метилирование генов MIR-203, MIR-129-2 и MIR-34B/C, а также пары MIR-34B/C и MIR-34A потенциально имеет более выраженный проопухолевый эффект за счет наличия у кодируемых ими микроРНК общих мишеней.

Введение. Несмотря на достижения в лечении меланомы, результаты терапии нельзя признать удовлетворительными, и поиск новых препаратов и эффективных комбинаций лекарств продолжается. Разрабатываются препараты, направленные на снижение метастатического потенциала опухолей, – миграстатики. Точкой приложения этой группы препаратов могут являться белки цитоскелета опухолевой клетки, к которым относятся промежуточные филаменты – цитокератины (Цк) и белок микротрубочек бета-III тубулин (TUBB3).

Цель исследования – формирование панели культур клеток меланомы с охарактеризованной экспрессией Цк и TUBB3 для создания информативной клеточной модели in vitro для скрининга и изучения миграстатиков.

Материалы и методы. Исследован молекулярный фенотип 21 культуры клеток меланомы из коллекции клеточных линий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, из которых 18 культур получены из метастазов опухоли в лимфатические узлы, мягкие ткани или подкожно. Оценка уровня экспрессии TUBB3 и de novo экспрессии Цк в клетках, экспрессирующих виментин (Вим) (Цк + Вим), проведена иммунофлуоресцентным методом, ассоциированным с проточной цитометрией.

Результаты. экспрессия TUBB3 выявлена во всех исследованных культурах, de novo экспрессия Цк – в 20 из 21 культуры. Исключение составила первичная увеальная меланома 92-1, не экспрессирующая Цк + Вим. Оба показателя значительно различались между клетками исследованной панели: коэкспрессия Цк + Вим – от 0 до 91 %, TUBB3 – от 18 до 86 %. корреляции между уровнями экспрессии TUBB3 и Цк + Вим не выявлено (коэффициент корреляции пирсона r = 0,11; p = 0,65). Выделены 3 группы культур клеток с разным соотношением уровня экспрессии TUBB3 и коэкспрессии Цк + Вим: 1) сходный уровень показателей экспрессии маркеров; 2) уровень коэкспрессии Цк + Вим в большей или меньшей степени превышает показатель для TUBB3; 3) уровень экспрессии TUBB3 в разной степени превышает показатель коэкспрессии Цк + Вим.

Заключение. Сформирована панель из 21 культуры клеток меланомы человека, в которых количественно охарактеризована экспрессия Цк и TUBB3 – белков цитоскелета, ответственных за миграционную активность опухолевых клеток. Группы культур с разным соотношением показателей экспрессии этих маркеров могут быть использованы для скрининга и доклинической оценки потенциальных миграстатиков, которые уменьшают метастатический потенциал меланомы и могут снижать резистентность к таксанам.

Введение. Для определения прогноза заболевания при увеальной меланоме активно используются молекулярно-генетические методы исследования материала первичной опухоли, который может быть получен в рамках органосохраняющего лечения с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ). Молекулярно-генетическое тестирование и ТИАБ в отечественной практике имеют ряд особенностей, связанных с хирургической техникой, методикой молекулярно-генетического тестирования и классификационными подходами.

Цель – представить собственный опыт применения молекулярно-генетических методов в прогнозировании риска развития метастазов у пациентов с увеальной меланомой на основе материала ТИАБ.

Материалы и методы. Был проанализирован материал ТИАБ, полученный от 151 пациента. Тонкоигольную аспирационную биопсию с прогностической целью выполняли одновременно с органосохраняющим лечением (брахитерапией или стереотаксической радиохирургией). В ходе молекулярно-генетического исследования осуществляли анализ мутаций в генах GNAQ, GNA11, EIF1AX и SF3B1 (методами высокочувствительной мутационно-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени и полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием продуктов этой реакции по Сэнгеру) и количества копий генов PPARG и MYC (методом флуоресцентной гибридизации in situ). Также проводили цитологическое исследование всех образцов, полученных при ТИАБ.

Результаты. Уровень информативности материала ТИАБ составил 91 %, медиана срока наблюдения – 36 мес. За этот период отдаленные метастазы выявлены у 12 пациентов из 151. Частота встречаемости молекулярно-генетических нарушений в целом соотносится с данными других крупных исследований. Оригинальная прогностическая панель впервые продемонстрировала возможность определения прогноза пациента в зависимости от делеции гена PPARG, наличие которой ассоциировано с низкими показателями выживаемости (p <0,01). Мутации в генах EIF1AX и SF3B1, амплификация гена MYC и клеточный тип опухоли по результатам цитологического исследования не продемонстрировали статистической значимости.

Заключение. Использованные нами у пациентов с увеальной меланомой технологии ТИАБ и молекулярно-генетического тестирования продемонстрировали надежность и высокую информативность. Ряд прогностических факторов требуют дальнейшего исследования с более длительными сроками наблюдения за пациентами.

Введение. Орофарингеальная плоскоклеточная карцинома часто связана с заражением вирусом папилломы человека (ВпЧ). Распространенность инфекции ВпЧ среди пациентов с данной патологией в Индии сравнительно ниже, чем в других странах.

Цель исследования – определить распространенность инфекции ВпЧ среди пациентов с орофарингеальной плоскоклеточной карциномой, получавших лечение в нашей больнице.

Дизайн исследования. Ретроспективное одномоментное исследование.

Материалы и методы. Образцы тканей 60 пациентов с подтвержденным биопсией диагнозом «орофарингеальная плоскоклеточная карцинома» были исследованы иммуногистохимически на экспрессию p16. Было проведено сравнение профиля экспрессии p16 с демографическими данными. полученные результаты оценены с помощью программы Microsoft Excel. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения SPSS version 22 (IBM Corp. Released, 2013. IBM SPSS Statistics для Windows, версия 22.0, Армонк, Нью-Йорк: IBM Corp.).

Результаты. Частота встречаемости ВпЧ в нашем исследовании составила 11,7 %. Среднеи высокодифференцированное заболевание наблюдалось у 85,8 % пациентов с положительной экспрессией p16. Шесть из 7 больных с такой экспрессией p16 имели более высокую T-стадию (T3–4), а все больные с таким показателем – высокую N-стадию (N2–3). У всех пациентов с положительной экспрессией p16 наблюдалось заболевание стадии IV.

Заключение. Распространенность инфекции ВпЧ была близкой к значениям, полученным в других исследованиях в Индии. Для пациентов с этой инфекцией также были характерны вовлеченность лимфатических узлов (N-стадия) в патологический процесс и более высокая общая стадия заболевания.