Распределение генов HLA II у больных раком носоглотки, ассоциированным с вирусом Эпштейна–Барр, и другими опухолями ротовой полости в России

Введение. Назофарингеальная карцинома (рак носоглотки, РНГ), как известно, строго ассоциирована с вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Однако ВЭБ является убиквитарной инфекцией, тогда как РНГ развивается довольно редко и характеризуется географически и этнически неоднородным распространением, что позволяет предположить важную роль других кофакторов в патогенезе РНГ, таких как окружающая среда и генетическая предрасположенность. Среди известных генетических факторов, ассоциированных с РНГ, главный комплекс гистосовместимости (лейкоцитарный антиген человека, human leukocyte antigen (HLA)) занимает важное положение, так как играет ключевую роль в презентации вирусных антигенов иммунной системы. В России изучение ассоциации аллелей HLA с риском развития РНГ, связанного с ВЭБ, не проводилось, а в литературе существуют противоречивые сведения о роли разных HLA-генов как в возникновении и развитии РНГ, так и в инициации и особенностях иммунного ответа к белкам ВЭБ.

Цель исследования – изучение распределения вариантов DQA1-, DQB1-, DRB1-генов HLA класса II у больных РНГ и пациентов с другими опухолями полости рта (ДОПР), ассоциированными и не ассоциированными с ВЭБ, в группах с высоким и низким уровнем гуморального иммунного ответа к основным белкам ВЭБ по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

Материалы и методы. Всего в исследование вошли 62 больных недифференцированным РНГ и 44 пациента с ДОПР, а также 300 здоровых лиц. Сыворотка крови всех больных была протестирована на наличие антител иммуноглобулинов классов G и А к капсидному и раннему антигенам ВЭБ методом непрямой иммунофлюоресценции. Все образцы генотипированы на HLA-DQA1, -DQB1 и -DRB1 с помощью мультипраймерной амплификации сиквенс-специфическими праймерами методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Показано увеличение частоты HLA-DRB1*08 у пациентов с РНГ по сравнению с контролем (5,6 % против 1,8 %; отношение шансов (ОШ) 3,2; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,1–9,1; р = 0,02). Возможно, ген HLA-DRB1*08 ассоциирован с повышенной чувствительностью к РНГ. В то же время у пациентов с РНГ была выявлена более низкая, чем в контроле, частота HLA-DQB1*0301 (16,1 % против 25,3 %; р <0,05). Вариант HLA-DQB1*0502–4, наоборот, реже встречался у пациентов с ДОПР, чем в контроле (1,1 % против 6,8 %; р <0,05). Аналогичные наблюдения касаются HLA-DRB1*16, частота которого у пациентов с ДОПР была ниже, чем в контроле (1,1 % против 6,7 %; ОШ 0,16; 95 % ДИ 0,01–1,08; р <0,05), т. е. ген HLA-DQB1*0301 ассоциирован с резистентностью к РНГ, а варианты HLA-DQB1*0502–4 и HLA-DRB1*16 – с резистентностью к ДОПР.

Интересен факт обнаружения различий в частоте HLA-DRB1*13 у пациентов с РНГ и ДОПР (17,7 % против 6,8 %; ОШ 2,9; 95 % ДИ 1,1–8,6; р <0,05). Эти различия могут быть связаны с доказанным участием ВЭБ в развитии РНГ. Других различий по частотам генов HLA класса II между группами пациентов с РНГ и ДОПР не выявлено. Впервые в России проведено изучение связи аллелей DQA1, DQB1 и DRB1 гена HLA с развитием назофарингеальной карциномы (РНГ) и ДОПР, ассоциированных и не ассоциированных с ВЭБ.

Заключение. Наши исследования в совокупности с уже известными данными позволяют заключить, что имеется определенная связь генов HLA класса II c развитием РНГ, однако для установления строгой ассоциации аллелей HLA класса II с РНГ и другими опухолями области головы и шеи полученных сведений недостаточно из-за сложности и вариабельности генетического контроля иммунных реакций, контролирующих опухолевый процесс.

рак носоглотки, вирус Эпштейна–Барр, лейкоцитарный антиген человека II класса, ассоциация с опухолевыми заболеваниями носоглотки

1. Barnes L., Evenson J.W., Reichart P. et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press, 2005.

2. zur Hausen H., Schulte-Holthausen H., Klein G. et al. EBV DNA in biopsies of Burkitt tumors and anaplastic carcinoma of the nasopharynx. Nature 1970;228(5276):1056–8. PMID: 4320657.

3. Ho H.C., Ng M.H., Kwan Y.C., Chau J.C. Epstein–Barr-virus-specific IgA and IgG serum antibodies in nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer 1976;34(6):655–60.

4. Pearson G.R. Epstein–Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. J Cell Biochem Suppl 1993;17F:150–4. PMID: 8412186.

5. Tsang C.M., Tsao S.W. The role of Epstein–Barr virus infection in pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma. Virol Sin 2015;30(2):107–21. DOI: 10.1007/s12250-015-3592-5. PMID: 25910483.

6. Ho H.C., Kwan H.C., Ng M.H., de The G. Serum IgА antibodies to Epstein– Barr virus capsid antigen preceding symptoms of nasopharyngeal carcinoma. Lancet 1978;1(8061):436. PMID: 75457.

7. Chang E.T., Adami H.O. The enigmatic epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(10):1765–77. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0353. PMID: 17035381.

8. Huang T., Liu Q., Huang H., Cao S. Study on genetic epidemiology of nasopharyngeal carcinoma in Guangdong, China. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2002;19(2):134–7. PMID: 11941590.

9. Grulich A.E., McCredie M., Coates M. Cancer incidence in Asian migrants to New South Wales, Australia. Br J Cancer 1995;71(2):400–8. PMID: 7841061.

10. Nikolich-Zugich J., Fremont D.H., Miley M.J., Messaoudi I. The role of MHC polymorphism in anti-microbial resistance. Microbes Infect 2004;6(5):501–12. DOI: 10.1016/j.micinf.2004.01.006. PMID: 15109966.

11. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. Иммунология 2001;(3):4–11. [Khaitov R.M., Alekseev L.P. Physiological role of the human major histocompatibility complex. Immunologiya = Immunology 2001;(3):4–11. (In Russ.)].

12. Simons M.J., Day N.E., Wee G.B. et al. Nasopharyngeal carcinoma immunogenetic studies of Southeast Asian ethnic groups with high and low risk for the tumor. Cancer Res 1974;34(5):1192–5. PMID: 4842362.

13. Wang R., Hu Y., Yindom L.M. et al. Association analysis between HLA-A, -B, -C, -DRB1, and DQB1 with nasopharyngeal carcinoma among a Han population in Northwestern China. Hum Immunol 2014;75(3):197–202. DOI: 10.1016/j.humimm.2013.12.015. PMID: 24389314.

14. Li X., Fasano R., Wang E. et al. HLA associations with nasopharyngeal carcinoma. Curr Mol Med 2009;9(6):751–65. PMID: 19689302.

15. Bateman A.C., Howell W.M. Human leukocyte antigens and cancer: is it in our genes? J Pathol 1999;188(3):231–6. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199907) 188:33.0.CO;2-A. PMID: 10419588.

16. Lung M.L., Cheung A.K., Ko J.M. et al. The interplay of host genetic factors and Epstein–Barr virus in the development of nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer 2014;33(11):556–68. DOI: 10.5732/cjc.014.10170. PMID: 25367335.

17. Rubicz R., Yolken R., Drigalenko E. et al. A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1). PLoS Genet 2013;9(1):e1003147. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003147. PMID: 23326239.

18. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б., Ломая М.В. и др. Серологические маркеры вируса Эпштейна–Барр у больных раком носоглотки в случаях невыявленного первичного очага. Вопросы вирусологии 2016;(61):205–12. [Gurtsevich V.E., Senyuta N.B., Lomaya M.V. et al. Diagnostic value of the Epstein–Barr virus serological markers in patients with nasopharyngeal carcinoma in cases of undetectable primary tumor location. Voprosy virusologii = Problems of Virology 2016;(61):205–12. (In Russ.)].

19. Гурцевич В.Э., Степина В.Н., Сенюта Н.Б. и др. Гуморальный иммунный ответ к вирусу Эпштейна–Барр в диагностике рака носоглотки (обзор литературы и 30-летний опыт собственных исследований). Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;(22): 20–30. [Gurtsevich V.E., Stepina V.N., Senyuta N.B. et al. Humoral immune response to Epstein–Barr virus in the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma (literature review and 30-year authors own experience). Vestnik RONC im. N.N. Blokhina RAMN = Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS 2011;(22):20–30. (In Russ.)].

20. Miller S.A., Dykes D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988;16(3):1215. PMID: 3344216.

21. Karanikiotis C., Danilidis M., Karyotis N. et al. HLA Class II alleles and the presence of circulating Epstein–Barr virus DNA in Greek patients with nasopharyngeal carcinoma. Strahlenther Onkol 2008;184(6):325–31. DOI: 10.1007/ s00066-008-1816-4. PMID: 18535809.

22. Zhou J.F., Guo S.S., Yu.P. Association study on HLA-DP and -DQ allelic polymorphisms and nasopharyngeal carcinoma in the Han nationality in Hunan province. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2003;20(3):262–4. PMID: 12778461.

23. Makni H., Daoud J., Ben Salah H. et al. HLA association with nasopharyngeal carcinoma in Southern Tunisia. Mol Biol Rep 2010;37(5):2533–9. DOI: 10.1007/s11033-009-9769-y. PMID: 19714482.

24. Yang H., Yu K., Zhang R. et al. The HLA-DRB1 allele polymorphisms and nasopharyngeal carcinoma. Tumor Biol 2016;37(6):7119–28. DOI: 10.1007/s13277-016-5051-9. PMID: 27059731.

25. Yao K., Yang S., Shen J. et al. HLA-DRB1 allele polymorphism and nasopharyngeal carcinoma risk: a meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2017;274(1):297–303. DOI: 10.1007/s00405-016-4264-2. PMID: 27535842.

26. Geng X.T., Hu Y.H., Dong T., Wang R.Z. Associations of human leukocyte antigenDRB1 alleles with nasopharyngeal carcinoma and its clinical significance in Xinjiang Uyghur autonomous region of China. Chin Med J (Engl) 2016;129(11):1347–54. DOI: 10.4103/0366-6999.182833. PMID: 27231174.

27. Burt R.D., Vaughan T.L., McKnight B. et al. Associations between human leukocyte antigen type and nasopharyngeal carcinoma in Caucasians in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5(11):879–87. PMID: 8922295.

28. Zhao D.T., Liao H.Y., Zhang X. et al. Human leucocyte antigen alleles and haplotypes and their associations with antinuclear antibodies features in Chinese patients with primary biliary cirrhosis. Liver Int 2014;34(2):220–6. DOI: 10.1111/liv.12236. PMID: 23809616.

29. Baharlou R., Faghihi-Kashani A., Faraji F. et al. HLA-DRB1 alleles of susceptibility and protection in Iranians with autoimmune hepatitis. Hum Immunol 2016;77(4):330–5. DOI: 10.1016/j.humimm.2016.01.007. PMID: 26780502.

30. Vasconcelos C., Carvalho C., Leal B. et al. HLA in Portuguese systemic lupus erythematosus patients and their relation to clinical features. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:575–80. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2009.04873.x. PMID: 19758202.

31. Rodríguez-Ventura A.L., YamamotoFurusho J.K., Coyote N. et al. HLADRB1*08 allele may help to distinguish between type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus in Mexican children. Pediatr Diabetes 2007;8(1):5–10. DOI: 10.1111/j.1399-5448.2006.00221.x. PMID: 17341285.

32. Junge N., Tiedau M., Verboom M. et al. Human leucocyte antigens and pediatric autoimmune liver disease: diagnosis and prognosis. Eur J Pediatr 2016;175(4):527–37. DOI: 10.1007/s00431-015-2662-x. PMID: 26567543.

33. Beradhi B.S., Flesch B.K., Hansen M.P. et al. HLA class II differentiates between thyroid and polyglandular autoimmunity. Horm Metab Res 2016;48(4):232–7. DOI: 10.1055/s-0035-1559622. PMID: 26317691.

34. Giat E., Ehrenfeld M., Shoenfeld Y. Cancer and autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2017;16(20):1049–57. DOI: 10.1016/ 17.07.022. PMID: 28778707.

35. Madeleine M.M., Finch J.L., Lynch C.F. et al. HPV-related cancers after solid organ transplantation in the United States. Am J Transplant 2013;13(12):3202–9. DOI: 10.1111/ajt.12472. PMID: 24119294.