Проблема химиорезистентности PRAME-экспрессирующей клетки меланомы и способ ее преодоления c помощью бортезомиба

Введение. В настоящее время показано, что активность раково-тестикулярного гена PRAME, характерная только для опухолевой клетки, может контролироваться сигнальным каскадом NF-κB. Белок PRAME увеличивает жизнеспособность опухолевой клетки. Отсюда следует, что стрессовые условия могут повышать уровень экспрессии PRAME и увеличивать жизнеспособность опухолевой клетки. Мы предположили, что данный феномен определяет химиорезистентность PRAME-экспрессирующей клетки. Эту резистентность можно преодолеть ингибиторами NF-κB-пути, такими как бортезомиб.

Материалы и методы: инкубирование в течение суток клеток меланомы линии A875 с цисплатином, бортезомибом и дексаметазоном, смесью цисплатина и бортезомиба, а также со смесью цисплатина и дексаметазона. Для оценки цитотоксичности применяемых препаратов использовали МТТ-тест, уровня экспрессии гена PRAME – полимеразную цепную реакцию в реальном времени. Анализ данных проводили с помощью критерия Вилкоксона для связанных выборок.

Результаты. Установлено, что цисплатин и дексаметазон увеличивают уровень экспрессии PRAME по сравнению с клетками меланомы линии A875, не подвергнутыми действию экспериментальных веществ (p <0,03). Добавление дексаметазона к цисплатину снижает цитотоксический эффект последнего. Бортезомиб обладает цитотоксическим действием, но практически не увеличивал активность гена PRAME (p = 0,12). В клетках, инкубированных со смесью цисплатина и бортезомиба, активность гена PRAME находилась на более низком уровне по сравнению с клетками, инкубированными с цисплатином (p = 0,0277).

Заключение. Результаты экспериментов показывают, что увеличение уровня экспрессии гена PRAME снижает чувствительность клеток к цитотоксическому действию цисплатина. Активность PRAME увеличивается в условиях стресса. Применение бортезомиба препятствует росту уровня экспрессии PRAME и делает опухолевую клетку более уязвимой к цитотоксическим агентам. С другой стороны, дексаметазон может увеличить резистентность PRAME-экспрессирующей клетки к цитотоксическому воздействию цисплатина.

1. Epping M.T., Wang L., Plumb J.A. et al. A functional genetic screen identifies reti-^ noic acid signaling as a target of histone deacetylase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(45):17777—82. DOI: 10.1073/pnas.0702518104. PMID: 17968018.

2. Passeron T., Valencia J.C., Namiki T. et al. Upregulation of SOX9 inhibits the growth of human and mouse melanomas and restores their sensitivity to retinoic acid. J Clin Invest 2009;119(4):954—63. DOI: 10.1172/JCI34015. PMID: 19273910.

3. Oehler V.G., Guthrie K.A., Cummings C.L. et al. The preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) inhibits myeloid differentiation in normal hematopoietic and leukemic progenitor cells. Blood 2009;114(15):3299—308. DOI: 10.1182/blood-2008-07-170282. PMID: 19625708.

4. Kim H.L., Seo Y.R. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickelinduced DNA damage. Oncol Rep 2012;28(6):1959—67. DOI: 10.3892/or.2012.2057. PMID: 23023193.

5. Zhang W., Chi K., Zhang Y et al. Correlation between preferentially expressed antigen of melanoma and tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand gene expression in different types of leukaemia patients. Acta Haematol 2013;130(4): 297-304. DOI: 10.1159/000351166. PMID: 24008770.

6. Yao J., Caballero O.L., Yung W.K. et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immuno-therapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res 2014;2(4):371-9. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088. PMID: 24764584.

7. Wadelin F.R., Fulton J., Collins H.M. et al. PRAME is a golgi-targeted protein that associates with the Elongin BC complex and is upregulated by interferon-gamma and bacterial PAMPs. PLoS One 2013;8(2):e58052. DOI: 10.1371/journal.pone.0058052. PMID: 23460923.

8. Bhattacharyya S., Ratajczak C.K., Vogt S.K. et al. TAK1 targeting by glucocorticoids determines JNK and IkappaB regulation in Toll-like receptor-stimulated macrophages. Blood 2010;115(10): 1921-31. DOI: 10.1182/blood-2009-06-224782. PMID: 20065289.

9. Qin Y., Lu J., Bao L. et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl) 2014;127(9):1666-71. PMID: 24791872.

10. Chen D., Frezza M., Schmitt S. et al. Bortezomib as the first proteasome inhibitor anticancer drug: current status and future perspectives. Curr Cancer Drug Targets 2011;11(3):239—53. PMID: 21247388.

11. Ikeda H., Lethe B., Lehmann F. et al. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor. Immunity 1997;6(2): 199—208. PMID: 9047241.