Особенности экспрессии генов некоторых транскрипционных факторов при малигнизации тканей тела матки

Введение. Во всем мире рак тела матки ежегодно диагностируют более чем у 300 тыс. женщин. В настоящее время остается актуальной проблема поиска высокоспецифичных молекулярных онкомаркеров для данного заболевания. Скрининг экспрессии генов транскрипционных факторов, ответственных за контроль дифференцировки клеток тканей эндометрия, может позволить сформировать панель онкомаркеров и исследовать фундаментальные механизмы онкотрансформации.

Цель исследования – анализ изменений в экспрессии транскрипционных факторов OCT4, SOX2 и C-MYC в тканях тела матки в процессе их малигнизации.

Материалы и методы. Для исследования использовали биоптаты тканей матки (опухолевые и условно-нормальные) 45 пациенток. Методом полимеразной цепной реакции в реальном времени проводили определение относительной экспрессии 3 генетических локусов, кодирующих транскрипционные факторы OCT4, SOX2 и C-MYC, в качестве референсного гена использовали ACTB.

Результаты.  Обнаружено изменение транскрипционной активности генов OCT4, SOX2 и C-MYC в опухолевых клетках тела матки при прогрессии опухоли. При снижении степени дифференцировки опухолевых клеток наиболее значительно свою экспрессию увеличивает ген OCT4, что подтверждает его статус маркера недифференцированных клеток. По мере снижения степени дифференцировки опухолевых клеток изменение экспрессии генов OCT4, SOX2 и C-MYC  затрагивает и прилежащую условно нормальную ткань тела матки, но с меньшей интенсивностью, особенно на поздних этапах малигнизации.

Заключение. Полученные данные делают возможным использование генов OCT4, SOX2 и C-MYC в качестве дифференциальных маркеров трансформации клеток, а изменение экспрессии гена SOX2 – и в качестве предиктивного маркера малигнизации.

1. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С. и др. Аберрантная транскрипционная активность апоптоз-регулирующих генов при малигнизации тканей тела матки. Молекулярная медицина 2018;16(1):25—32. DOI: 10.29296/24999490-2018-01-05.

2. Pitynski K., Banas T., Pietrus M. et al. SOX-2, but not Oct4, is highly expressed in early-stage endometrial adenocarcinoma and is related to tumour grading. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(7):8189—98.

3. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С. и др. Изменение экспрессии эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки. Кубанский научный медицинский вестник 2016;157(2):84—90. DOI: 10.25207/1608-6228-2016-2-84-90.

4. Zhu C.Q., Shih W., Ling C.H., Tsao M.S. Immunohistochemical markers of prognosis in non-small cell lung cancer: a review and proposal for a multiphase approach to marker evaluation. J Clin Pathol 2006;59(8):790-800. DOI: 10.1136/jcp.2005.031351. PMID: 16873561.

5. Chen Z., Xu W.R., Qian H. et al. Oct4, a novel marker for human gastric cancer. J Surg Oncol 2009;99(7):414—19. DOI: 10.1002/jso.21270. PMID: 19347886.

6. Masui S., Nakatake Y., Toyooka Y. et al. Pluripotency governed by Sox2 via regulation of Oct3/4 expression in mouse embryonic stem cells. Nat Cell Biol 2007;9(6):625—35. DOI: 10.1038/ncb1589. PMID: 17515932.

7. Gearhart J., Pashos E.E., Prasad M.K. Pluripotency redux — advances in stem-cell research. N Engl J Med 2007;357(15):1469—72. DOI: 10.1056/NEJMp078126. PMID: 17928593.

8. Chen Y., McGee J., Chen X. et al. Identification of druggable cancer driver genes amplified across T CGA datasets. PLoS One 2014;9(5):e98293. DOI: 10.1371/journal.pone.0107646. PMID: 24874471.

9. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С. и др. Способ прогнозирования рецидивов рака тела матки на основании уровня экспрессии генов PTENи CYP1B1. Патент на изобретение RUS 2605302, 10.11.2015.

10. Кутилин Д.С. Молекулярные механизмы реализации геропротекторной активности пептида дельта-сна. Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04. Южный федеральный университет. Ростов-на-Дону, 2013.

11. Кит О.И., Водолажский Д.И., Димитриади С.Н. и др. Активность проапоптотических генов повышается после ишемии/реперфузии почки. Молекулярная биология 2017;51(3):502—11. DOI: 10.7868/S0026898417030090.

12. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25(4):402-8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262. PMID: 11846609.

13. Hubbard S., Gargett C. A cancer stem cell origin for human endometrial carcinoma? Reproduction 2010;140(1):23—32. DOI: 10.1530/REP-09-0411. PMID: 20089663.

14. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006;126(4):663-76. DOI: 10.1016/j.cell.2006.07.024. PMID: 16904174.

15. Rizzino A. The Sox2-Oct4 connection: critical players in a much larger interdependent network integrated at multiple levels. Stem Cells 2013;31(6):1033—9. DOI: 10.1002/stem.1352. PMID: 23401375.

16. You L., Guo X., Huang Y. Correlation of cancer stem-cell markers OCT4, SOX2, and NANOG with clinicopathological features and prognosis in operative patients with rectal cancer. Yonsei Med J 2017;59(1):35—42. DOI: 10.3349/ymj.2018.59.1.35. PMID: 29214774.

17. Hatefi N., Nouraee N., Parvin M. et al. Evaluating the expression of OCT4 as a prognostic tumor marker in bladder cancer. Iran J Basic Med Sci 2012;15(6):1154—61. PMID: 23653844.

18. Lee C.J., Sung P.L., Kuo M.H. et al. Crosstalk between SOX2 and cytokine signaling in endometrial carcinoma. Sci Rep 2018;8(1):17550. DOI: 10.1038/s41598-018-35592-0. PMID: 30510261.