Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Противоопухолевая активность кураксина CBL0137 на моделях острых лейкозов in vitro

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-4-58-68

Полный текст:

Аннотация

Введение. Кураксин CBL0137 – новое негенотоксичное соединение, обладающее противоопухолевой активностью, в основе которой лежит способность препарата нековалентно взаимодействовать с ДНК, вызывая транслокацию гистонового шаперона FACT в хроматиновую фракцию. Ранее противоопухолевая активность этого агента была продемонстрирована относительно широкого спектра солидных опухолей in vitro и in vivo.

Цель исследования – изучение противоопухолевой активности CBL0137 в отношении клеток острого миелобластного лейкоза (THP-1) и острого лимфобластного лейкоза (CCRF-CEM) in vitro.

Материалы и методы. Для определения цитотоксичности CBL0137 использовали МТТ-тест, влияние на клеточный цикл и индукцию апоптоза оценивали с помощью проточной цитофлуориметрии, активность функционирования сигнальных путей при действии на клетки CBL0137 определяли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Обработка клеток CBL0137 приводит к аресту клеточного цикла и активации апоптоза. При исследовании влияния CBL0137 на кластеры таргетных генов 10 сигнальных путей, вовлеченных в онкогенез острых лейкозов, его ингибирующее действие было выявлено для сигнальных путей WNT и Hedgehog в обеих клеточных линиях. В клеточной линии THP-1 также наблюдалось ингибирование эфферентных генов PPARγ и генов, активирующихся при гипоксии. В клетках CCRF-CEM при действии CBL0137, кроме того, наблюдалось усиление экспрессии всех исследованных таргетных генов сигнального пути Notch.

Заключение. На культурах клеток острых лейкозов продемонстрирована противоопухолевая активность CBL0137, препарат обладает цитотоксичностью, вызывает арест клеточного цикла и активацию апоптоза. При действии CBL0137 наблюдаются значительные изменения в экспрессии кластеров эфферентных генов сразу нескольких сигнальных путей.

Об авторах

Т. И. Фетисов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Тимур Игоревич Фетисов

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



К. И. Кирсанов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24,

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6



А. А. Борунова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



М. Н. Зацепина
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)
Россия

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2



Е. А. Лесовая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24,

390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 9



Т. Н. Заботина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Г. А. Белицкий
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



М. Г. Якубовская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология 2014;9(3): 6–15.

2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Под ред. В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичниковой, Б.В. Афанасьева и др. М., 2018.

3. Grant M.A., Baron R.M., Macias A.A. et al. Netropsin improves survival from endotoxaemia by disrupting HMGA1 binding to the NOS2 promoter. Biochem J 2009;418(1):103–12. DOI: 10.1042/BJ20081427.

4. Kirsanov K.I., Kotova E., Makhov P. et al. Minor grove binding ligands disrupt PARP-1 activation pathways. Oncotarget 2014;5(2):428–37. DOI: 10.18632/oncotarget.1742.

5. Fleyshman D., Prendergast L., Safina A. et al. Level of FACT defines the transcriptional landscape and aggressive phenotype of breast cancer cells. Oncotarget 2017;8(13):20525–42. DOI: 10.18632/oncotarget.15656.

6. Burkhart C., Fleyshman D., Kohrn R. et al. Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Oncotarget 2014;5(22):11038–53. DOI: 10.18632/oncotarget.2701.

7. Barone T.A., Burkhart C.A., Safina A. et al. Anticancer drug candidate CBL0137, which inhibits histone chaperone FACT, is efficacious in preclinical orthotopic models of temozolomide-responsive and -resistant glioblastoma. Neuro Oncol 2017;19(2):186–96. DOI: 10.1093/neuonc/now141.

8. De S., Lindner D.J., Coleman C.J. et al. The FACT inhibitor CBL0137 synergizes with cisplatin in small-cell lung cancer by increasing NOTCH1 expression and targeting tumor-initiating cells. Cancer Res 2018;78(9):2396–406. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1920.

9. Gasparian A.V., Burkhart C.A., Purmal A.A. et al. Curaxins: anticancer compounds that simultaneously suppress NF-κB and activate p53 by targeting FACT. Sci Transl Med 2011;3(95):95ra74.

10. Leonova K., Safina A., Nesher E. et al. TRAIN (Transcription of Repeats Activates INterferon) in response to chromatin destabilization induced by small molecules in mammalian cells. Elife 2018;7. DOI: 10.7554/eLife.30842.

11. Kirsanov K.I., Fetisov T., Lesovaya E.A. et al. Prevention of colorectal carcinogenesis by DNA binding small molecule curaxin CBL0137 involves suppression of Wnt signaling. Cancer Prev Res (Phila) 2019. DOI: 10.1158/19406207.CAPR-19-0198.

12. Safina A., Cheney P., Pal M. et al. FACT is a sensor of DNA torsional stress in eukaryotic cells. Nucleic Acids Res 2017;45(4):1925–45. DOI: 10.1093/nar/gkw1366.

13. Фетисов Т.И., Тилова Л.Р., Лесовая Е.А. и др. Противоопухолевое действие кураксина CBL0137 на моделях аденокарциномы толстой кишки. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(3):67–72.

14. Lock R., Carol H., Maris J.M. et al. Initial testing (stage 1) of the curaxin CBL0137 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer 2017. DOI: 10.1002/pbc.26263.

15. Somers K., Kosciolek A., Bongers A. et al. Potent antileukemic activity of curaxin CBL0137 against MLL–rearranged leukemia. Int J Cancer 2019. DOI: 10.1002/ijc.32582.

16. Reya T., Clevers H. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature 2005;434:843–50.

17. Rulifson I.C., Karnik S.K., Heiser P.W. et al. Wnt signaling regulates pancreatic beta cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(15):6247–52. DOI: 10.1073/pnas.0701509104.

18. Fetisov T.I., Lesovaya E.A., Yakubovskaya M.G. et al. Alterations in WNT signaling in leukemias. Biochemistry (Moscow) 2018;83(12):1448–58. DOI: 10.1134/S0006297918120039.

19. Jia Y., Wang Y., Xie J. The Hedgehog pathway: role in cell differentiation, polarity and proliferation. Arch Toxicol 2015;89(2):179–91. DOI: 10.1007/s00204-014-1433-1.

20. Rowbotham N.J., HagerTheodorides A.L., Cebecauer M. et al. Activation of the Hedgehog signaling pathway in T-lineage cells inhibits TCR repertoire selection in the thymus and peripheral T-cell activation. Blood 2007;109(9):3757–66. DOI: 10.1182/blood-2006-07-037655.

21. Campbell V., Copland M. Hedgehog signaling in cancer stem cells: a focus on hematological cancers. Stem Cells Cloning 2015;8:27–38. DOI: 10.2147/SCCAA.S58613.

22. Griessinger E., Anjos-Afonso F., Pizzitola I. et al. A niche-like culture system allowing the maintenance of primary human acute myeloid leukemiainitiating cells: a new tool to decipher their chemoresistance and self-renewal mechanisms. J Cell Physiol 2012;227(6):2750–8.

23. Chapuis N., Poulain L., Birsen R. et al. Rationale for targeting deregulated metabolic pathways as a therapeutic strategy in acute myeloid leukemia. Front Oncol 2019;9:405. DOI: 10.3389/fonc.2019.00405.

24. Sak K., Everaus H. Established Human Cell Lines as Models to Study Antileukemic Effects of Flavonoids. Curr Genomics 2017;18(1):3–26. DOI: 10.2174/1389202917666160803165447.

25. Weng A.P., Ferrando A.A., Lee W. et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004;306(5694):269–71. DOI: 10.1126/science.1102160.

26. Sharma A., Gadkari R.A., Ramakanth S.V. et al. A novel monoclonal antibody against Notch1 targets leukemia-associated mutant Notch1 and depletes therapy resistant cancer stem cells in solid tumors. Sci Rep 2015;5:11012. DOI: 10.1038/srep11012.

27. Wang J., Sullenger B.A., Rich J.N. Notch signaling in cancer stem cells. Adv Exp Med Biol 2012;727:174–85. DOI: 10.1007/978-1-4614-0899-4_13.

28. Purow B.W., Haque R.M., Noel M.W. et al. Expression of Notch-1 and its ligands, Delta-like-1 and Jagged-1, is critical for glioma cell survival and proliferation. Cancer Res 2005;65(6):2353–63. DOI: 10.1158/00085472.CAN-04-1890.

29. Platta C.S., Greenblatt D.Y., Kunnimalaiyaan M., Chen H. Valproic acid induces Notch1 signaling in small cell lung cancer cells. J Surg Res 2008;148(1):31–7. DOI: 10.1016/j.jss.2008.03.008.

30. George J., Lim J.S., Jang S.J. et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015; 524(7563):47–53. DOI: 10.1038/nature14664.

31. Kolundzic E., Ofenbauer A., Bulut S.I. et al. FACT sets a barrier for cell fate reprogramming in caenorhabditis elegans and human cells. Dev Cell 2018;46(5):611–26.e12. DOI: 10.1016/j.devcel.2018.07.006.

32. Jin M.Z., Xia B.R., Xu Y., Jin W.L Curaxin CBL0137 exerts anticancer activity via diverse mechanisms. Front Oncol 2018;8:598. DOI: 10.3389/fonc.2018.00598.


Для цитирования:


Фетисов Т.И., Кирсанов К.И., Борунова А.А., Зацепина М.Н., Лесовая Е.А., Заботина Т.Н., Белицкий Г.А., Якубовская М.Г. Противоопухолевая активность кураксина CBL0137 на моделях острых лейкозов in vitro. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(4):58-68. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-4-58-68

For citation:


Fetisov T.I., Kirsanov K.I., Borunova A.A., Zatsepina M.N., Lesovaya E.A., Zabotina T.N., Belitsky G.A., Yakubovskaya M.G. Anti-cancer activity of сuraxin CBL0137 on the models of acute leukemia in vitro. Advances in Molecular Oncology. 2019;6(4):58-68. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-4-58-68

Просмотров: 104


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)