Роль микроРНК при нейроэндокринных новообразованиях желудка

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) – гетерогенная группа редких эпителиальных опухолей, возникающих из клеток с нейроэндокринным фенотипом. Чаще всего НЭН встречаются в органах желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы – 60 % от НЭН всех локализаций. Частота встречаемости НЭН желудка составляет около 9 % от всех нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта и 0,3 % от всех опухолей желудка. С учетом этиологии, патогенеза и морфологической картины НЭН желудка классифицируют на 3 клинико-морфологических типа. Также отдельно выделяют нейроэндокринный рак: мелко- и крупноклеточный. Прогноз и подход к лечению различных типов НЭН желудка существенно отличаются. Современные методы инструментальной диагностики, иммуногистохимические методы морфологического исследования наряду со световой микроскопией не всегда позволяют точно оценивать злокачественный потенциал опухоли и индивидуализировать процесс лечения. Одним из перспективных направлений в изучении НЭО является определение молекулярного механизма, лежащего в основе их развития, в частности роли микроРНК. Данное направление может открыть новый вектор понимания патогенеза, определения прогноза заболевания, а также нахождения новых точек приложения для лекарственного лечения НЭО. МикроРНК – класс коротких (18–25 нуклеотидов) некодирующих молекул РНК. МикроРНК могут быть вовлечены в регуляцию всех основных клеточных процессов, включая пролиферацию и дифференцировку, метаболизм, сигнальные пути и апоптоз. Исследование экспрессии микроРНК в тканях выявило опухолеспецифичные микроРНК. В отличие от ряда других злокачественных опухолей, экспрессия микроРНК у больных с диагнозом НЭН недостаточно изучена. Одними из немногих микроРНК, значение которых в НЭО желудка было продемонстрировано, являются микроРНК-222 и микроРНК-202.

1. Frilling A., Modlin I.M., Kidd M. et al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol 2014;15(1):e8–21. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70362-0.

2. Okita N.T., Kato K., Takahari D. et al. Neuroendocrine tumors of the stomach: chemotherapy with cisplatin plus irinotecan is effective for gastric poorlydifferentiated neuroendocrine carcinoma.a Gastric Cancer 2011;14(2):161–5. DOI: 10.1007/s10120-011-0025-5.

3. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993;75:843–54. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90529-y.

4. http://www.mirbase.org/.

5. Valencia-Sanchez M.A., Liu J., Hannon G.J., Parker R. Control of translation and mRNA degradation by miRNAs and siRNAs. Genes Dev 2006;20(5):515–24. DOI: 10.1101/gad.1399806.

6. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004;116(2):281–97. DOI: 10.1016/s0092-8674(04)00045-5.

7. Friedman R.C., Kai-How Farh K., Burge C.B., Bartel D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res 2009;19(1):92–105. DOI: 10.1101/gr.082701.108.

8. Lewis B.P., Burge C.B., Bartel D.P. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell 2005;120:15–20. DOI: 10.1016/j.cell.2004.12.035.

9. Harfe B.D. MicroRNAs in vertebrate development. Curr Opin Genet Dev 2005; 15:410–5. DOI: 10.1016/j.gde.2005.06.012.

10. Croce C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet 2009;10:704–14. DOI: 10.1038/nrg2634.

11. Zhang B., Pan X., Cobb G.P. et al. microRNAs as oncogenes and tumor suppressors. Dev Biol 2007;302:1–12. DOI: 10.1016/j.ydbio.2006.08.028.

12. Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D. et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:2999–3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101.

13. Calin G.A., Dumitru C.D., Shimizu M. et al. Frequent deletions and downregulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(24):15524–9. DOI: 10.1073/pnas.242606799.

14. Cimmino A., Calin G.A., Fabbri M. et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(39):13944–9. DOI: 10.1073/pnas.0506654102.

15. Lu J., Getz G., Miska E.A. et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005;435(7043):834–8. DOI: 10.1038/nature03702.

16. Hiyoshi Y., Watanabe M. MicroRNAs in gastrointestinal cancer: a novel biomarker and its clinical application. J Cancer Metastasis Treat 2015;1:144–55.

17. Di Leva G., Croce C.M. miRNA profiling of cancer. Curr Opin Genet Dev 2013; 23:3–11. DOI: 10.1016/j.gde.2013.01.004.

18. Chen X., Ba Y., Ma L. et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res 2008;18(10):997–1006. DOI: 10.1038/cr.2008.282.

19. Basak I., Patil K.S., Alves G. et al. MicroRNAs as neuroregulators, biomarkers and therapeutic agents in neurodegenerative diseases. Cell Mol Life Sci 2016;73(4):811–27. DOI: 10.1007/s00018-015-2093-x.

20. Kosaka N., Iguchi H., Ochiya T. Circulating 23 microRNA in body fluid: a new potential biomarker for cancer diagnosis and prognosis. Cancer Sci 2010;101:2087–92. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01650.x.

21. Vazquez-Martinez R., Gasman S. The regulated secretory pathway in neuroendocrine cells. Front Endocrinol (Lausanne) 2014;5:48. DOI: 10.3389/fendo.2014.00048.

22. Thorns C., Schurmann C., Gebauer N. et al. Global microRNA profiling of pancreatic neuroendocrine neoplasias. Anticancer Res 2014;34(5):2249–54.

23. Singh R., Ramasubramanian B., Kanji S. et al. Circulating microRNAs in cancer: hope or hype? Cancer Lett 2016;381(1): 113–21. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.07.002.

24. Mittelbrunn M., Gutiérrez-Vázquez C., Villarroya-Beltri C. et al. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nat Commun 2011;2:282. DOI: 10.1038/ncomms1285.

25. Sperveslage J., Hoffmeister M., Henopp T. et al. Establishment of robust controls for the normalization of miRNA expression in neuroendocrine tumors of the ileum and pancreas. Endocrine 2014;46(2):226–30. DOI: 10.1007/s12020-014-0202-5.

26. Roldo C., Missiaglia E., Hagan J.P. et al. MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors are associated with distinctive pathologic features and clinical behavior. J Clin Oncol 2006;24:4677–84. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.5194.

27. Li S.C., Essaghir A., Martijn C. et al. Global microRNA profiling of welldifferentiated small intestinal neuroendocrine tumors. Mod Pathol 2013;26:685–96. DOI: 10.1038/modpathol.2012.216.

28. Liang L., Zheng X., Hu M. et al. MiRNA-221/222 in thyroid cancer: a meta-analysis. Clin Chim Acta 2018;484:284–92. DOI: 10.1016/j.cca.2018.06.012.

29. Hetta H.F., Zahran A.M., El-Mahdy R.I. et al. Assessment of circulating miRNA-17 and miRNA-222 expression profiles as non-invasive biomarkers in egyptian patients with non-small-cell lung. Cancer Asian Pac J Cancer Prev 2019;20(6):1927–33. DOI: 10.31557/APJCP.2019.20.6.1927.

30. Li Y., Di C., Li W. et al. Oncomirs miRNA-221/222 and tumor suppressors miRNA-199a/195 are crucial miRNAs in liver cancer: a systematic analysis. Dig Dis Sci 2016;61(8):2315–27. DOI: 10.1007/s10620-016-4156-8.

31. Ke S.B., Qiu H., Chen J.M. et al. MicroRNA-202-5p functions as a tumor suppressor in colorectal carcinoma by directly targeting SMARCC1. Gene 2018;676:329–35. DOI: 10.1016/j.gene.2018.08.064.

32. Lloyd K.A., Moore A.R., Parsons B.N. et al. Gastrin-induced miR-222 promotes gastric tumor development by suppressing p27KIP1. Oncotarget 2016;7(29):45462–78. DOI: 10.18632/oncotarget.9990.

33. Dockray G., Dimaline R., Varro A. Gastrin: old hormone, new functions. Pflugers Arch 2005;449:344–55. DOI: 10.1007/s00424-004-1347-5.

34. Le Sage C., Nagel R., Egan D.A. et al. Regulation of the p27 (KIP1) tumor suppressor by miR-221 and miR-222 promotes cancer cell proliferation. EMBO J 2007;26:3699–708. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601790.

35. Byun S.W., Chang Y.J., Chung I.S. et al. Helicobacter pylori decreases p27 expression through the delta opioid receptor-mediated inhibition of histone acetylation within the p27 promoter. Cancer Lett 2012;326:96–104. DOI: 10.1016/j.canlet.2012.07.032.

36. Shu-Ping L., Xue-Jun C., Ai-Hua S. et al. CagA + H. pylori induces Akt1 phosphorylation and inhibits transcription of p21 WAF1/CIP1 and p27KIP1 via PI3K/ Akt1 pathway. Biomed Environ Sci 2010;23:273–8. DOI: 10.1016/S0895-3988(10)60063-3.

37. Wen S., So Y., Singh K. et al. Promotion of cytoplasmic mislocalization of p27 by Helicobacter pylori in gastric cancer. Oncogene 2012;31:1771–80. DOI: 10.1038/onc.2011.362.

38. Eguchi H., Herschenhous N., Kuzushita N., Moss S.F. Helicobacter pylori increases proteasome-mediated degradation of p27 (KIP1) in gastric epithelial cells. Cancer Res 2003;63(15):4739–46.

39. Kuzushita N., Rogers A.B., Monti N.A. et al. p27KIP1 deficiency confers susceptibility to gastric carcinogenesis in Helicobacter pylori-infected mice. Gastroenterology 2005;129:1544–56. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.07.056.

40. Yu J., Leung W., Ng E. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on expression of cyclin D2 and p27 in gastric intestinal metaplasia. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1505–11. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2001.01038.x.

41. Peek R.M. Jr, Wirth H.P., Moss S.F. et al. Helicobacter pylori alters gastric epithelial cell cycle events and gastrin secretion in Mongolian gerbils. Gastroenterology 2000;118:48–59. DOI: 10.1016/s0016-5085(00)70413-6.

42. Eguchi H., Carpentier S., Kim S. et al. p27KIP1 regulates the apoptotic response of gastric epithelial cells to Helicobacter pylori. Gut 2004;53:797–804. DOI: 10.1136/gut.2003.032144.

43. Shirin H., Sordillo E.M., Kolevska T.K. et al. Chronic Helicobacter pylori infection induces an apoptosis-resistant phenotype associated with decreased expression of p27KIP1. Infect Immun 2000;68:5321–8. DOI: 10.1128/iai.68.9.5321-5328.2000.

44. Sundaresan S., Kang A.J., Hayes M.M. et al. Deletion of Men1 and somatostatin induces hypergastrinemia and gastric carcinoids. Gut 2017;66(6):1012–21. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310928.

45. Wander S.A., Zhao D., Slingerland J.M. p27: a barometer of signaling deregulation and potential predictor of response to targeted therapies. Clin Cancer Res 2011;17:12–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0752.

46. Dou D., Shi Y.F., Liu Q. et al. Hsa-miR- 202-3p, up-regulated in type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, may target DUSP1. World J Gastroenterol 2018;24(5):573–82. DOI: 10.3748/wjg.v24.i5.573.

47. Theodosiou A., Ashworth A. MAP kinase phosphatases. Genome Biol 2002;3(7):REVIEWS3009. DOI: 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009.

48. Owens D.M., Keyse S.M. Differential regulation of MAP kinase signalling by dual-specificity protein phosphatases. Oncogene 2007;26:3203–13. DOI: 10.1038/sj.onc.1210412.

49. Shen J., Zhang Y., Yuc H. et al. Role of DUSP1/MKP1 in tumorigenesis, tumor progression and therapy. Cancer Med 2016;5:2061–8. DOI: 10.1002/cam4.772.