Анализ генетических аберраций в глиомах высокой степени злокачественности у детей

Введение. Высокозлокачественные глиомы характеризуются широким спектром генетических аномалий. Различия в молекулярно-генетическом профиле позволяют выделить несколько основных подгрупп глиом высокой степени злокачественности у детей и подростков, которые различаются как по клиническому течению заболевания, его прогнозу, так и по ответу на стандартные схемы терапии.

Цель исследования – оценить профиль молекулярно-генетических маркеров глиом высокой степени злокачественности у детей.

Материалы и методы. В исследование были включены 53 образца глиом высокой степени злокачественности у детей. Были проанализированы мутации в генах H3F3A, Hist1H3B, BRAF, IDH1/2, а также аномалии числа копий генов CDKN2A/2B и экспрессия химерного гена ETV6‑NTRK3.

Результаты. В 24 (45 %) из 53 проанализированных случаев выявлена драйверная мутация в ткани опухоли, в 15 (28 %) – потеря копии CDKN2A / 2B, которая может выступать как второе мутационное событие. В общей сложности обнаружена 41 генетическая аберрация, из них 24 (58,5 %) составляют соматические миссенс-мутации, 1 (2,4 %) – вариант с неясным клиническим значением, 1 (2,4 %) – химерный онкоген и 15 (36,6 %) – делеции генов-онкосупрессоров.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о важности углубленного изучения генетического профиля опухоли для определения тактики ведения пациентов, а также подбора персонализированной терапии для больных злокачественными глиомами.

1. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131:803–20. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010.

2. Johnson A., Severson E., Gay L. et al. Comprehensive genomic profiling of 282 pediatric low- and high-grade gliomas reveals genomic drivers, tumor mutational burden, and hypermutation signatures. Oncologist 2017;22(12):1478–90. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0242.

3. Зайцева М.А., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е. Молекулярно-генетические характеристики глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019;18(4):109–17.

4. Gambella A., Senetta R., Collemi G. et al. NTRK fusions in central nervous system tumors: a rare, but worthy target. Int J Mol Sci 2020;21(3):753. DOI: 10.3390/ijms21030753.

5. Toll S.A., Tran H.N., Cotter J. et al. Sustained response of three pediatric BRAFV600E mutated high-grade gliomas to combined BRAF and MEK inhibitor therapy. Oncotarget 2019;10(4):551–7. DOI: 10.18632/oncotarget.26560.

6. Catalogue of somatic mutations in cancer. Available at: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic.

7. Leske H., Rushing E., Budka H. et al. K27/G34 versus K28/G35 in histone H3-mutant gliomas: a note of caution. Acta Neuropathologica 2018;136(1):175–6. DOI: 10.1007/s00401-018-1867-2.

8. Grigore F.N., Day C., Yang H. et al. Histone H3.3 mutations drive tumorigenesis through chromosomal instability. Neurooncology 2019;21(Suppl_2):ii84. DOI: 10.1093/neuonc/noz036.086.

9. Maeda S., Ohka F., Okuno Y. et al. H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant. Acta Neuropathol Commun 2020;8(1):8. DOI:10.1186/s40478-020-0882-4.

10. Solomon D.A., Wood M.D., Tihan T. et al. Diffuse midline gliomas with histone H3 K27M mutation: a series of 47 cases assessing the spectrum of morphologic variation and associated genetic alterations. Brain Pathol 2016;26(5):569–80. DOI: 10.1111/bpa.12336.

11. Phillips J.J., Gong H., Chen K. et al. The genetic landscape of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma. Brain Pathol 2019;29(1):85–96. DOI: 10.1111/bpa.12639.

12. Vaubel R.A., Caron A.A., Yamada S. et al. Recurrent copy number alterations in lowgrade and anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with and without BRAF V600E mutation. Brain Pathol 2018;28(2): 172–82. DOI: 10.1111/bpa.12495.

13. Touat M., Younan N., Euskirchen P. et al. Successful targeting of an ATG7-RAF1 gene fusion in anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with leptomeningeal dissemination. JCO Precis Oncol 2019;3:1–7. DOI: 10.1200/PO.18.00298.

14. Frazão L., do Carmo Martins M., Nunes V.M. et al. BRAF V600E mutation and 9p21: CDKN2A/B and MTAP co- deletions – markers in the clinical stratification of pediatric gliomas. BMC Cancer 2018;18(1):1259. DOI: 10.1186/s12885-018-5120-0.

15. Rajbhandari R., McFarland B.C., Patel A. et al. Loss of tumor suppressive microRNA- 31 enhances TRADD/NF-κB signaling in glioblastoma. Oncotarget 2015;6(19):17805–16. DOI: 10.18632/oncotarget.4596.

16. Pollack I.F., Hamilton R.L., Sobol R.W. et al. IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children’s Oncology Group. Child’s Nervous System 2011;27(1):87–94. DOI: 10.1007/s00381-010-1264-1.

17. Buccoliero A.M., Castiglione F., Degl’Innocenti D.R. et al. IDH1 mutation in pediatric gliomas: has it a diagnostic and prognostic value? Fetal Pediatr Pathol 2012;31:278–82. DOI: 10.3109/15513815.2012.659383.

18. Antonelli M., Buttarelli F.R., Arcella A. et al. Prognostic significance of histological grading, p53 status, YKL-40 expression, and IDH1 mutations in pediatric high-grade gliomas. J Neurooncol 2010;99:209–15. DOI: 10.1007/s11060-010-0129-5.

19. Guerreiro Stucklin A.S., Ryall S., Fukuoka K. et al. Alterations in ALK/ ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas. Nat Commun 2019;10(1):4343. DOI: 10.1038/s41467-019-12187-5.

20. Desai A.V., Robinson G.W., Basu E.M. et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. J Clin Oncol

21. ;38(15_suppl):107. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.107.