Противоопухолевый ингибитор протеинтирозинкиназ иматиниб как потенциальный корректор пневмофиброза COVID-19

Иматиниб мезилат – известный противоопухолевый таргетный ингибитор протеиновых тирозинкиназ, эффективный при раз-личной онкологической патологии с экспрессией Bcr / Abl, особенно при гемобластозах. На фоне пандемии коронавируса COVID-19 интерес к иматинибу возрос в связи с тем, что онкологические пациенты относятся к одной из групп риска заболевания COVID-19. Более того, определяющий применение иматиниба при онкологических заболеваниях таргетный механизм дейст-вия может быть перспективен для коррекции наиболее опасного осложнения – COVID-19-ассоциированного пневмофиброза. COVID-19-ассоциированный интерстициальный пневмофиброз возникает аутоиммунно вследствие системного воспаления с развитием атипичной (идиопатической) пневмонии под действием острого респираторного дистресс-синдрома с тирозин-киназным механизмом активации сигнальных путей и клеточного ответа. Экспериментальные и клинические данные, выявив-шие антифибротическое и дозозависимое антитромботическое действие иматиниба, свидетельствуют о целесообразности применения этого противоопухолевого препарата для коррекции COVID-19-ассоциированной пневмонии – причины высокой смертности пациентов с COVID-19.
В обзоре приведены данные литературы 2001–2020 гг., посвященные патогенетическим и клиническим особенностям развития пневмофиброза, проанализированы данные об особенностях течения пневмонии COVID-19 у взрослых. Приведенная последователь-ность событий показывает, что прогрессирование процесса со снижением сатурации кислорода в периферической крови усили-вает локальное тромбообразование в легких. В результате возникает плохо управляемая гипоксия, которая в тяжелых случаях является причиной летального исхода. Воздействие на процесс развития пневмофиброза с помощью известных антифибротиче-ских и тромболитических препаратов позволяет лишь частично контролировать процесс, в том числе у онкологических пациен-тов. Ориентировочная антифибротическая доза иматиниба 400 мг / сут считается терапевтической для онкологической пато-логии. Зарегистрированный во многих странах противоопухолевый препарат не требует длительных регистрационных исследований по новому показанию, а известные побочные эффекты и противопоказания к применению позволяют быстро под-готовить его клиническую апробацию.

1. Cobbaut M., Derua R., Döppler H. et al. Differential regulation of PKD isoforms in oxidative stress conditions through phosphorylation of a conserved tyr in the P+1 loop. Sci Rep 2017;7(1):887. DOI: 10.1038/s41598-017-00800-w.

2. Letsiou E., Rizzo A.N., Sammani S. et al. Differential and opposing effects of imatinib on LPS- and ventilator-induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015;308(3):L259–69. DOI: 10.1152/ajplung.00323.2014.

3. Li M., Abdollahi A., Gröne H.J. et al. Late treatment with imatinib mesylate ameliorates radiation-induced lung fibrosis in a mouse model. Radiat Oncol 2009;66(4):1–9. DOI: 10.1186/1748-717X-4-66.

4. Vuorinen K., Gao F., Oury T.D. et al. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestosinduced interstitial pneumonia. Exp Lung Res 2007;33(7):357–73. DOI: 10.1080/01902140701634827.

5. Wolf A.M., Wolf D., Rumpold H. et al. The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNFα production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:13622–7. DOI: 10.1073/PNAS.0501758102.

6. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A.Ch. The Role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev 2020;19(6):102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.

7. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395(10229):1033–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30630-9.

8. Karakike E., Giamarellos-Bourboulis E.J. Macrophage activation-like syndrome: a distinct entity leading to early death in sepsis. /Front Imunol 2019;10:55. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00055.

9. Berlin A.A., Lukacs N.W. Treatment of cockroach allergen asthma model with imatinib attenuates airway responses. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(1):35–9. DOI: 10.1164/rccm.200403-385OC.

10. Baron F., Turhan A.G., Giron-Michel J. et al. Leukemic target susceptibility to natural killer cytotoxicity: relationship with BCR-ABL expression. Blood 2002;99:2107–13. DOI: 10.1182/blood.v99.6.2107.

11. Nakamura Y., Yamashita M., Yamauchi K., Sawai T. Effects of imatinib mesylate on pulmonary allergic vasculitis in a murine model. Int J Rheumatic Dis 2013;16:455–62. DOI: 10.1111/1756-185X.12075.

12. Paniagua R.T., Sharpe O., Ho P.P. et al. Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis. J Clin Inv 2006;116:2633–42. DOI: 10.1172/JCI28546.

13. Успенская Ю.А., Комлева Ю.К., Горина Я.В. и др. Полифункциональность CD147 и новые возможности для диаг- ностики и терапии. Сибирское меди- цинское обозрение 2018;(4):22–30. [Uspenskaya Yu.A., Komleva Yu.K., Gorina Ya.V. et al. CD147 poly functi o- nality and new diagnostic and therapy opportunities. Sibirskoye meditsinskoye obozrenie = Siberian Medical Review 2018;(4):22–30. (In Russ.)]. DOI: 10.20333/2500136-2018-4-22-30.

14. Liang L., Major T., Bocan T. Characterization of the promoter of human extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN). Gene 2002;282(1): 75–86. DOI: 10.1016/s0378-1119(01)00847-2.

15. Yang H., Zou W., Chen B. Overexpression of CD147 in ovarian cancer is initiated by the hypoxic microenvironment. Cell Biol Int. 2013;37(10):1139–42. DOI: 10.1002/cbin.10131.

16. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497–506. DOI: 10.1016/s0140-736(20)30183-5.

17. Vaninov N. In the eye of the COVID-19 cytokine storm. Nat Rev Immunol 2020 [ahead of print]. DOI: 10.1038/s41577-020-0305-6.

18. Magro C.J., Mulvey J., Berlin D. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl Res 2020;220:1–13. DOI: 10.1016/j.trsl.2020.04.007.

19. Thille A.W., Esteban A., Fernández-Segoviano P. et al. Chronology of histological lesions in acute respiratory distress syndrome with diffuse alveolar damage: a prospective cohort study of clinical autopsies. Lancet Respir Med 2013;1:395–401. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70053-5.

20. Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol 2020;20(6):355–62. DOI: 10.1038/s41577-020-0331-4.

21. Siddiqi H.K., Mehra M.R. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant 2020;39:405–7. DOI: 10.1016/j.healun.2020.03.012.

22. Cardinal-Fernández P., Lorente J.A., Ballén-Barragán A., Matute-Bello G. Acute respiratory distress syndrome and diffuse alveolar damage. New insights on a complex relationship. Ann Am Thorac Soc 2017;14:844–50. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201609-728PS.

23. Pittet J.F., Griffiths M.J., Geiser T. et al. TGF-β is a critical mediator of acute lung injury. J Clin Invest 2001;107:1537–44. DOI: 10.1172/JCI11963.

24. Cao Ch., Leng Yu., Li Ch., Kufe D. Functional interaction between the c-Abl and Arg protein-tyrosine kinases in the oxidative stress response. J Biol Chem 2003;11;278(15):12961–7. DOI: 10.1074/jbc.M300058200.

25. George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir Med 2020(8):807–15. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3.

26. Cordeiro C.R., Campos P., Carvalho L. et al. Consensus document for the diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Revista Portuguesa de Pneumologia (English Edition) 2016;22(2):112–22. DOI: 10.1016/j.rppnen.2016.01.003.

27. Marchandot B., Trimaille A., Curtiaud A. et al. Thromboprophylaxis: balancing evidence and experience during the COVID-19 pandemic. J Thromb Thrombolysis 2020;50(4):799–808. DOI: 10.1007/s11239-020-02231-3.

28. Aman J., Peters M.J., Weenink C. et al. Reversal of vascular leak with imatinib. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1171–3. DOI: 10.1164/rccm.201301-0136LE.

29. Aman J., van Bezu J., Damanafshan A. et al. Effective treatment of edema and endothelial barrier dysfunction with imatinib. Circulation 2012;126:2728–38. DOI: 10.1161/circulationaha.112.134304.

30. Chislock E.M., Pendergast A.M. Abl family kinases regulate endothelial barrier function in vitro and in mice. PLoS One 2013;8:e85231. DOI: 10.1371/journal.pone.0085231.

31. Ciarcia R., Vitiello M.T., Galdiero M. et al. Imatinib treatment inhibit IL-6, IL-8, NF-κB and AP-1 production and modulate intracellular calcium in CML patients. J Cell Physiol 2012;227: 2798–803. DOI: 10.1002/jcp.23029.

32. Шляхтиченко Т.Ю. Цитокиновый статус в патогенезе и лечении хронической миелоидной лейкемии. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2015;(3):112–9.

33. Rhee C.K., Lee S.H., Yoon H.K. et al. Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice. Respiration 2011;82:273–87. DOI: 10.1159/000327719.

34. Napier R.J., Norris B.A., Swimm A. et al. Low doses of imatinib induce myelopoiesis and enhance host anti-microbial immunity. PLoS Pathogens 2015;11(3):e1004770. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004770.

35. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020;191:145–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.

36. Poissy L., Goutay J., Caplan M. et al. Pulmonary embolism in patients with COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation 2020;142(2):184–6. DOI: 10.1161/circulationaha. 120. 047430.

37. Zhang Y., Meng Xiao M., Zhang Sh. et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19. N Engl J Med 2020;382(17):e38. DOI: 10.1056/NEJMc2007575.

38. Fogarty H., Townsend L., Cheallaigh C.N. et al. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 2020; 189(6): 1044–9. DOI: 10.1111/bjh.16749.

39. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Electron microscopy of SARS-CoV-2: a challenging task – Authors’ reply. Lancet 2020;395(10238):e100. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31185-5.

40. Paranjpe I., Fuster V., Lala A. et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020;76(1):122–4. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001.

41. Grimminger F., Andreas Günther A., Vancheri C. The role of tyrosine kinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015;45(5):1426–33. DOI: 10.1183/09031936.00149614.

42. Gomer R.H., Lupher M.L.Jr. Investigational approaches to therapies for idiopathic pulmonary Fibrosis. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(6):737–45. DOI: 10.1517/13543784.2010.484018.

43. Fraticelli P., Gabrielli B., Pomponio G. et al. Low-dose oral imatinib in the treatment of systemic sclerosis interstitial lung disease unresponsive to cyclo phos-pha mide: a phase II pilot study. Arthritis Res Ther 2014;16(4):R144. DOI: 10.1186/ar4606.

44. Spiera R.F., Gordon J.K., Mersten J.N. et al. Imatinib mesylate (Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase IIa, single-arm, open-label clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1003–9. DOI: 10.1136/ard.2010.1439741003.

45. Yang K., Sheng Yu., Huang Ch. et al. Clinical characteristics, outcomes, and risk factors for mortality in patients with cancer and COVID-19 in Hubei, China: a multicentre, retrospective, cohort study. Published online May 29, 2020. Available at: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30310-7.

46. Meng Yi., Lu W., Guo E. et al. Cancer history is an independent risk factor for mortality in hospitalized COVID-19 patients: a propensity score-matched analysis. J Hematol Oncol 2020;13:75. DOI: 10.1186/s13045-020-00907-0.

47. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04356495. Treatments to Decrease the Risk of Hospitalization or Death in Elderly Outpatients With Symptomatic SARS-CoV-2 Infection (COVID-19) (COVERAGE). Available at: https://clini-caltrials.gov/ct2/show/NCT04356495.

48. Поддубная И.В., Сычев Д.А., Абузарова Г.Р. и др. Особенности ведения онкологических пациентов во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. Учебный модуль. Версия 2 от 30.04.2020. Современная онкология 2020;22(2):56–73.

49. Marchandot B., Sattler L., Jesel L., Matsushita K. COVID-19 related coagulopathy: a distinct entity? J Clin Med 2020;9:1651–5. DOI: 10.3390/jcm9061651.

50. Hunt B., Retter A., McClintock C. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. Available at: https://thrombosisuk.org/downloads/T&H%20and%20COVID. pdf(accessed on 28 April 2020).

51. Casini A., Alberio L., Angelillo-Scherrer A. et al. Thromboprophylaxis and laboratory monitoring for in-hospital patients with COVID-19-a Swiss consensus statement by the Working Party Hemostasis. Swiss Med Wkly 2020;150: w20247. DOI: 10.4414/smw.2020.20247.

52. Cordeiro C.R., Campos P., Carvalho L. et al. Consensus document for the diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: Joint Consensus of Sociedade Portuguesa de Pneumologia, Sociedade Portuguesa de Radiologia e Medicina Nuclear e Sociedade Portuguesa de Anatomia Patológica. Rev Port Pneumol 2016;22(2):112–22. DOI: 10.1016/j.rppnen.2016.01.003