Влияние экспрессии CRABP1 на пролиферацию и чувствительность к ретиноевой кислоте клеток рака молочной железы различного происхождения

Введение. Ретиноевая кислота (РК) за счет модуляции транскрипции ряда ретиноидреспонсивных генов участвует в регуляции процессов дифференцировки и пролиферации. Механизмы действия белков-шаперонов, связывающих РК, CRABP1 и CRABP2 (Cellular Retinoic Acid Proteins-1 и -2), в реализации активности РК, а также их участие в опухолевой прогрессии до сих пор полностью неясны. Последние данные свидетельствуют о том, что функциональные различия между белками CRABP в отношении малигнизации клеток рака молочной железы (РМЖ) могут быть связаны с чувствительностью опухолевых клеток к РК и с разным рецепторным статусом опухоли.

Материалы и методы. Кодирующую последовательность CRABP1 гиперэкспрессировали в клетках РМЖ с отсутствием эндогенной экспрессии данного белка, разным уровнем РК-чувствительности и рецепторным статусом – линии SKBR3 (РК-чувствительные, ER(–) / HER2(+)) и MDA-MB-231 (РК-резистентные, трижды негативный статус). Оценивали рост производных CRABP1(+)- и контрольных сублиний клеток в стандартных условиях культивирования и в присутствии различных концентраций РК.

Результаты. Исследовано влияние экспрессии CRABP1 в чувствительных и резистентных к РК клетках РМЖ с различным рецепторным статусом на динамику пролиферации и чувствительность клеток к РК. Показано, что экспрессия CRABP1 в чувствительных к РК клетках SKBR3 стимулирует пролиферацию клеток в отсутствие РК и снижает антипролиферативный эффект РК, в то время как в резистентных клетках MDA-MB-231 экспрессия CRABP1 не влияет на исследуемые характеристики.

Заключение. CRABP1 стимулирует пролиферативную активность и снижает чувствительность к РК HER2(+)-клеток РМЖ, но не оказывает аналогичного действия на высокоагрессивные трижды негативные клетки, резистентные к действию РК.

1. Schenk T., Stengel S., Zelent A. Unlocking the potential of retinoic acid in anticancer therapy. Br J Cancer 2014;111(11): 2039–45. DOI: 10.1038/bjc.2014.412.

2. Connolly R.M., Nguyen N.K., Sukumar S. Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment. Clin Cancer Res 2013;19(7):1651–959. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3175.

3. Vreeland A.C., Levi L., Zhang W. et al. Cellular retinoic acid-binding protein 2 inhibits tumor growth by two distinct mechanisms. J Biol Chem 2013;289(49):34065–73. DOI: 10.1074/jbc.M114.604041.

4. Dong D., Ruuska S.E., Levinthal D.J., Noy N. Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in regulating signaling by retinoic acid. J Biol Chem 1999;274(34):23695–8. DOI: 10.1074/jbc.274.34.23695.

5. Еникеев А.Д., Комельков А.В., Зборовская И.Б. и др. Неканоническая активность ретиноевой кислоты в отношении активации протеинкиназ в трансформированных клетках различного происхождения. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):127–30.

6. Tchevkina E.M. Retinoic acid binding proteins and cancer: similarity or polarity? Cancer Ther Oncol Int J 2017;8(2):555733. DOI: 10.19080/ctoij.2017.08.555733.

7. Kainov Y., Favorskaya I., Delektorskaya V. et al. CRABP1 provides high malignancy of transformed mesenchymal cells and contributes to the pathogenesis of mesenchymal and neuroendocrine tumors. Cell Cycle 2014;13(10):1530–39. DOI: 10.4161/cc.28475.

8. Еникеев А.Д., Комельков А.В., Аксельрод М.Е. и др. Влияние экспрессии CRABP1 на рост и чувствительность к ретиноевой кислоте клеток РМЖ различного происхождения. Биохимия 2020. В печати.

9. Favorskaya I., Kainov Y., Chemeris G. et al. Expression and clinical significance of CRABP1 and CRABP2 in non-small cell lung cancer. Tumor Biol 2014;35(10): 10295–300. DOI: 10.1007/s13277-014-2348-4.

10. Liu R.Z., Garcia E., Glubrecht D.D. et al. CRABP1 is associated with a poor prognosis in breast cancer: adding to the complexity of breast cancer cell response to retinoic acid. Mol Cancer 2015;14(1):129. DOI: 10.1186/s12943-015-0380-7.