Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Межклеточные взаимодействия и развитие гормональной резистентности клеток рака молочной железы

https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.2.50-55

Полный текст:

Аннотация

Основная задача работы – исследование роли межклеточных взаимодействий в развитии гормональной резистентности злокачественных опухолей, в частности опухолей молочной железы. Около 70 % опухолей молочной железы сохраняют рецепторы эстрогенов (ER) – основную мишень при действии гормональных препаратов на опухолевые клетки, однако эффективность гормонотерапии во многом ограничена развитием резистентности, приводящей к формированию эстрогеннезависимого фенотипа клеток. Различают врожденную и приобретенную гормональную резистентность рака молочной железы (РМЖ) (под последней подразумевают резистентность к гормональным препаратам, развившуюся в процессе терапии). В обоих случаях снижение гормональной зависимости может быть обусловлено как уменьшением содержания ER, так и рядом других факторов, среди которых нарушение баланса между белками-активаторами и супрессорами ER, лиганднезависимая активация ER, а также стимуляция сигнальных путей, идущих в обход ER и поддерживающих тем самым рост опухоли в отсутствие эстрогенов. Вместе с тем практически не исследована роль межклеточных взаимодействий в развитии гормональной резистентности опухолевых клеток. В отдельных работах отмечается участие межклеточных взаимодействий в реализации гормонального ответа опухолевых клеток, однако значение этого механизма для развития гормональной резистентности остается неясным.

Мы предположили, что межклеточные взаимодействия могут влиять на формирование резистентного фенотипа клеток, в частности совместный рост гормоночувствительных и резистентных клеток может стимулировать распространение гормональной резистентности и на чувствительные клетки за счет продукции специфических факторов и их воздействия на соседние клетки либо паракринным путем, либо через собственно межклеточные контакты. На моделях клеток эстрогензависимого РМЖ MCF-7 и резистентной субпопуляции MCF-7 / T, полученной путем длительного культивирования клеток MCF-7 с антиэстрогеном тамоксифеном, исследована возможность изменения гормональной чувствительности этих клеток при кокультивировании in vitro. Предварительно гормонорезистентные клетки MCF-7 / Т были трансфицированы плазмидой, содержащей зеленый флуо- ресцентный белок (green fluorescent protein, GFP), что позволило в дальнейшем отличить их от родительских клеток MCF-7. Мы показали, что кокультивирования этих двух линий в течение 10 сут достаточно для развития частичной резистентности к тамоксифену у родительских клеток MCF-7. Примечательно, что уровень гормональной чувствительности резистентных клеток MCF-7 / Т / GFP+ в этих условиях оставался по-прежнему низким. Далее было продемонстрировано, что к аналогичному развитию гормональной резистентности приводит добавление к родительским клеткам MCF-7 препаратов экзосом, полученных от резистентных клеток MCF-7 / Т / GFP+ (но не от родительских клеток), что свидетельствует о непосредственном участии экзосом в формировании гормональной резистентности. Клонирование полученных подобным образом резистентных клеток показало, что вновь приобретенный резистентный фенотип сохраняется на протяжении не менее 80 сут культивирования, иными словами является практически необратимым.

В целом мы рассматриваем полученные результаты как свидетельство возможного участия межклеточных взаимодействий в реализации гормонального ответа и развитии гормональной резистентности, что открывает новые подходы в поиске мишеней для таргетной терапии опухолей молочной железы

Об авторах

Светлана Евгеньевна Семина
НИИ канцерогенеза ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»
Россия
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24


Д. В. Багров
ФГБОУ ВПОМГУ им. М. В. Ломоносова
Россия
Россия, 119991, Москва, Ленинские горы, 1


М. А. Красильников
НИИ канцерогенеза ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»
Россия
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24


Список литературы

1. Jensen E.V., DeSombre E.R. Estrogenreceptor interaction. Science 1973;182(4108):126–34.

2. Красильников М.А. Современные подходы к изучению механизма эстрогеннезависимого роста опухолей молочной железы. Вопросы онкологии 2004; 50(4):399–405. [Krasilnikov M.A. Stateof-art approaches to studying of the mechanism of estrogen-independent growth of breast tumors. Voprosy onkologii = Oncology Issues 2004;50(4):399–405. (In Russ.)].

3. Clarke R., Liu M.C., Bouker K.B. et al. Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling. Oncogene 2003;22(47):7316–39.

4. Lee M., Lee C.S., Tan P.H. Hormone receptor expression in breast cancer: postanalytical issues. J Clin Pathol 2013; 66(6):478–84.

5. Normanno N., Di Maio M., De Maio E. et al. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005;12(4):721–47.

6. Jordan V.C. Targeting antihormone resistance in breast cancer: a simple solution. Ann Oncol 2003;14(7):969–70.

7. Jalava P., Kuopio T., Huovinen R. et al. Immunohistochemical staining of estrogen and progesterone receptors: aspects for evaluating positivity and defining the cutpoints. Anticancer Res 2005;25(3c): 2535–42.

8. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей. Вопросы онкологии 2002; 48(4):496–504. [Berstein L.M. Modern endocrinology of hormone-dependent tumors. Voprosy onkologii = Oncology Issues 2002;48(4):496–504. (In Russ.)].

9. Красильников М.А. Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилинозит 3-киназой, и их значение для роста, выживаемости и злокачественной трансформации клеток. Биохимия 2000;65(1):68–78. [Krasilnikov M.A. Signal paths regulated with phosphatidylinosit-3-kinase and their significance for growth, survival, and malignant transformation of cells. Biokhimiya = Biochemistry 2000;65(1): 68–78. (In Russ.)].

10. Kurebayashi J. Endocrine-resistant breast cancer: underlying mechanisms and strategies for overcoming resistance. Breast Cancer 2003;10(2):112–9.

11. Roop R.P., Ma C.X. Endocrine resistance in breast cancer: molecular pathways and rational development of targeted therapies. Future Oncol 2012;8(3):273–92.

12. Красильников М.А., Щербаков А.М. Сигнальные пути, регулируемые эстрогенами, и их роль в опухолевой прогрессии: новые факты и направления поиска. Успехи молекулярной онкологии 2014;1:18–26.[Krasilnikov M.A., Shcherbakov A.M. Signal paths regulated with estrogens and their role in tumor progression: new facts and directions of search. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advanses of Molecular Oncology 2014;1:18–26. (In Russ.)].

13. Oshima A. Structure and closure of connexin gap junction channels. FEBS Lett 2014;588(8):1230–7.

14. El-Saghir J.A., El-Habre E.T., El-Sabban M.E., Talhouk R.S. Connexins: a junctional crossroad to breast cancer. Int J Dev Biol 2011;55(7–9):773–80.

15. Rameshwar P. Potential novel targets in breast cancer. Curr Pharm Biotechnol 2009;10(2):148–53.

16. Taipale J., Beachy P.A. The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer. Nature 2001;411(6835):349–54.

17. Adjei A.A., Hidalgo M. Intracellular signal transduction pathway proteins as targets for cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:5386–403.

18. Niepel M., Hafner M., Pace E.A. et al. Analysis of growth factor signaling in genetically diverse breast cancer lines. BMC Biol 2014;12:20.

19. Kohlhapp F.J., Mitra A.K., Lengyel E., Peter M.E. MicroRNAs as mediators and communicators between cancer cells and the tumor microenvironment. Oncogene 2015;13.

20. Falcone G., Felsani A., D’Agnano I. Signaling by exosomal microRNAs in cancer. J Exp Clin Cancer Res 2015; 34:32.

21. Squadrito M.L., Baer C., Burdet F. et al. Endogenous RNAs modulate microRNA sorting to exosomes and transfer to acceptor cells. Cell Rep 2014;8(5): 1432–46.

22. Taylor D.D., Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;110(1):13–21.

23. Corcoran C., Rani S., O’Brien K. et al. Docetaxel-resistance in prostate cancer: evaluating associated phenotypic changes and potential for resistance transfer via exosomes. PLoS One 2012;7(12).

24. Lv M.M., Zhu X.Y., Chen W.X. et al. Exosomes mediate drug resistance transfer in MCF-7 breast cancer cells and a probable mechanism is delivery of P-glycoprotein. Tumour Biol 2014;35(11):10773–9.

25. Harris D.A., Patel S.H., Gucek M. et al. Exosomes released from breast cancer carcinomas stimulate cell movement. PLoS One 2015;10(3).

26. Bonifacino J.S., Dasso M., Harford J.B. et al. Current Protocols in Cell Biology. John Wiley & Sons, 2004. 3178 p.

27. Scherbakov A.M., Stefanova L.B., Sorokin D.V. et al Snail/beta-catenin signaling protects breast cancer cells from hypoxia attack. Exp Cell Res 2013;319(20):3150–9.


Для цитирования:


Семина С.Е., Багров Д.В., Красильников М.А. Межклеточные взаимодействия и развитие гормональной резистентности клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(2):50-55. https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.2.50-55

For citation:


Semina S.E., Bagrov D.V., Krasil’nikov M.A. Intercellular interactions and progression of hormonal resistance of breast cancer cells. Advances in molecular oncology. 2015;2(2):50-55. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.2.50-55

Просмотров: 746


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)