Диагностическая значимость уровней ДНК и антител к капсидному антигену вируса Эпштейна–Барр в плазме крови больных раком носоглотки в неэндемическом регионе

Вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ), представитель семейства герпес-вирусов человека, является этиологическим агентом для ряда доброкачественных и злокачественных новообразований человека. Среди последних особое место занимает рак носоглотки (РНГ). В его возникновении ВЭБ играет ключевую роль, стимулируя прогрессирование патологического процесса от предраковых поражений до появления злокачественной опухоли. Для большинства больных РНГ характерны повышенные уровни гуморальных IgI- и IgA- антител к капсидному и раннему антигенам ВЭБ, причем титры этих антител поднимаются до высоких уровней задолго до диагностического рака. При учете этого феномена уже многие годы вирусоспецифические антитела используются в качестве маркеров для диагностики РНГ, особенно в случаях невыявленного первичного очага. В последние годы в эндемичных для РНГ регионах (Южный Китай, страны Юго-Восточной Азии) проявлен большой интерес к использованию количественного определения копий ДНК ВЭБ в плазме крови больных РНГ в качестве метода раннего выявления рака и мониторинга опухолевого процесса.

Цель исследования – сравнительная оценка клинической значимости уровней ДНК ВЭБ и гуморальных антител к вирусу в плазме крови больных РНГ в неэндемичном регионе (России). Полученные результаты свидетельствуют о том, что оба маркера: ДНК ВЭБ и IgA- антитела к капсидному антигену ВЭБ могут быть успешно использованы для диагностики РНГ в неэндемичном регионе. Однако по сравнению с вирусоспецифическими антителами число копий вирусной ДНК в плазме крови больных является более чувствительным и специфическим маркером, отражающим эффективность проведенной терапии, а также состояние ремиссии или рецидива болезни.

1. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer 2004;4:757–68.

2. Gu A.D., Zeng M.S., Qian C.N. The criteria to confirm the role of Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma initiation. Int J Mol Sci 2012;13(10):13737–47.

3. Chang C.M., Yu K.J., Mbulaiteye S.M. et al. The extent of genetic diversity of Epstein-Barr virus and its geographic and disease patterns: a need for reappraisal. Virus Res 2009;143(2):209–21.

4. Yu M.C., Yuan J.M. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Semin Cancer Biol 2002;12(6):421–9.

5. Licitra L., Bernier J., Cvitkovic E. et al. Cancer of the nasopharynx. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45(2):199–213.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2008;19(2 прил. 1). [Davydov M.I., Axel E.M. Statistics of malignant neoplasms in Russia and CIS Countries. Vestnik RONC im. N.N. Blokhina RAMN = Herald of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center with the RAMS 2008;19(2 Suppl 1). (In Russ.)].

7. Barnes L., Eveson J.W., Reichart P., Sidransky D. Pathology and genetics of head and neck tumors. Lyon: IARC Press, 2005.

8. Luo S., Zhao L., Wang J. et al. Clinical outcomes for early-stage nasopharyngeal carcinoma with predominantly WHO II histology treated by intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy in nonendemic region of China. Head Neck 2014;36(6):841–7.

9. Brennan B. Nasopharyngeal carcinoma. Orphanet J Rare Dis 2006;1:23.

10. Cho W.C. Nasopharyngeal carcinoma: molecular biomarker discovery and progress. Mol Cancer 2007;6:1.

11. Hubert A., De-The G. Dietary behavior, way of life, and nasopharyngeal cancer. Bull Cancer 1982;69(5):476–82.

12. Li J., Qian C.N., Zeng Y.X. Regulatory T cells and EBV associated malignancies. Int Immunopharmacol 2009;9(5):590–2.

13. Li X., Fasano R., Wang E. et al. HLA associations with nasopharyngeal carcinoma. Curr Mol Med 2009;9(6):751–65.

14. Yeung W.M., Zong Y.S., Chiu C.T. et al. Epstein-Barr virus carriage by nasopharyngeal carcinoma in situ. Int J Cancer 1993;53(5):746–50.

15. Gurtsevitch V., Ruiz R., Stepina V. et al. Epstein-Barr viral serology in nasopharyngeal carcinoma patients in the USSR and Cuba, and its value for differential diagnosis of the disease. Int J Cancer 1986;37(3): 375–81.

16. Pearson G.R. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. J Cell Biochem Suppl 1993;17F:150–4.

17. Ho H.C., Ng M.H., Kwan H.C. Factors affecting serum IgA antibody to Epstein-Barr viral capsid antigens in nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer 1978;37(3):356–62.

18. Song C., Yang S. A meta-analysis on the EBV DNA and VCA-IgA in diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. Pak J Med Sci 2013;29(3):885–90.

19. Lichtenstein A.V., Melkonyan H.S., Tomei L.D., Umansky S.R. Circulating nucleic acids and apoptosis. Ann NY Acad Sci 2001;945:239–49.

20. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer 2002;2(3):210–9.

21. Skvortsova T.E., Rykova E.Y., Tamkovich S.N. et al. Cell-free and cell-bound circulating DNA in breast tumours: DNA quantification and analysis of tumour-related gene methylation. Br J Cancer 2006;94(10):1492–5.

22. Lo Y.M., Chan L.Y., Chan A.T. et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999;59(21): 5452–5.

23. Hou X., Zhao C., Guo Y. et al. Different Clinical significance of pre- and posttreatment plasma Epstein-Barr virus DNA load in nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011; 23(2):128–33.

24. Wang W.Y., Twu C.W., Chen H.H. et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res 2010;16(3):1016–24.

25. Kondratova V.N., Botezatu I.V., Shelepov V.P., Lichtenstein A.V. Tube gel isotachophoresis: a method for quantitative isolation of nucleic acids from diluted solutions. Anal Biochem 2011;408(2):304–8.

26. Lawrence J.B., Villnave C.A., Singer R.H. Sensitive, high-resolution chromatin and chromosome mapping in situ: presence and orientation of two closely integrated copies of EBV in a lymphoma line. Cell 1988;52(1): 51–61.

27. Botezatu I.V., Kondratova V.N., Shelepov V.P., Lichtenstein A.V. DNA melting analysis: application of the "open tube" format for detection of mutant KRAS. Anal Biochem 2011;419(2):302–8.

28. Гурцевич В.Э., Степина В.Н., Сенюта Н.Б. и др. Гуморальный иммунный ответ к вирусу Эпштейна–Барр в диагностике рака носоглотки (обзор литературы и 30-летний опыт собственных исследований). Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22(2):20–30. [Gurtsevich V.E., Stepina V.N., Senyuta N.B. et al. Humoral immune response to Epstein–Barr virus in diagnostics of nasopharyngeal carcinoma (review of references and 30-year experience of own studies). Vestnik RONC im. N.N. Blokhina RAMN = Herald of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center with the RAMS 2011;22(2): 20–30. (In Russ.)].

29. Leung S.F., Chan K.C., Ma B.B. et al. Plasma Epstein-Barr viral DNA load at midpoint of radiotherapy course predicts outcome in advanced-stage nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol 2014; 25(6):1204–8.