Особенности экспрессии лептина и его рецептора при метастатической меланоме кожи

Лептин – многофункциональный гормон с активностью цитокинов, который регулирует важнейшие сигнальные пути и может индуцировать клеточную пролиферацию, инвазию, ангиогенез и опухолевый рост. Лептин играет важную роль в регуляции метаболизма, энергетического обмена и функций нейроэндокринной системы, включая гипофиз, гипоталамус и надпочечники, а также в функционировании иммунной системы. В последнее время появились данные о роли лептина в индукции хронических воспалительных процессов, аутоиммунных патологий, диабета 2-го типа и рака. Повышенный уровень гормона в крови рассматривается как фактор риска различных новообразований.

Цель исследования – анализ уровня экспрессии гормона лептина (Lep), длинной и короткой изоформ его рецептора (LepR1 и LepR2) в крови, опухолевых клетках и нормальных фибробластах кожи у больных метастатической меланомой кожи (МК) с различными клинико-патологическими характеристиками для прогностической оценки.

Материалы и методы. Исследовано 15 больных метастатической МК (10 женщин и 5 мужчин, в возрасте 22–67 лет с различными индексами массы тела (ИМТ): от нормы до ожирения). Экспрессию Lep / LepR в сыворотке крови, опухоли и нормальных фибробластах кожи и донорской крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) и метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на матрице тотальной РНК, выделенной из пар образцов опухолевой и нормальной ткани.

Результаты. В среднем содержание лептина в крови больных МК и в опухолевых клетках превышает эти показатели в норме, а его концентрация у женщин с МК была выше, чем у мужчин. Уровень экспрессии гена Lep, а также LepR1 (но не LepR2) в опухолевых клетках оказался сравнительно выше, чем в нормальных фибробластах кожи этих же пациентов, и выше уровня экспрессии гена GAPDH в клетках. У больных с избыточной массой тела (ИМТ = 25,00–29,99 кг/м2 ) отмечена тенденция к повышению концентрации лептина в крови, причем у женщин с МК этот показатель превышал уровень лептина в сыворотке крови больных мужчин. Подтверждена ранее обнаруженная нами взаимосвязь между концентрацией лептина в крови и уровнем экспрессии длинной изоформы его рецептора в опухолевых клетках.

1. Torisu-Itakura H., Lee J.H., Scheri R.P. et al. Molecular characterization of inflammatory genes in sentinel and nonsentinel nodes in melanoma. Clin Cancer Res 2007;13(11):3125–32.

2. Fan Y., Gan Y., Shen Y. еt al. Leptin signaling enchances cell invasion and promotes the metastasis of human pancreatic cancer via increasing MMP-13 production. Oncotarget 2015;PMID 25948792.

3. Gao J., Tian J., Lv Y. et al. Leptin induces functional activation of through JAK2/ STAT3, MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells. Cancer Sci 2009;100(3):389–95.

4. Cirillo D., Rachiglio A.M., Montagna R. et al. Leptin signaling in breast cancer. An overview. J Cell Biochem 2008;105(4):956–64.

5. Lawrence J.E., Cook N.J., Rovin R.A., Winn R.J. Leptin promotes glioblastoma. Review Neurol Res Int 2012;2012:870807.

6. Gogas H., Trakatelli M., Dessypris N. et al. Melanoma risk in assoсiation with serum leptin levels and lifestyle parameters: a case-control study. Ann Oncol 2008;19(2):384–9.

7. Brandon E.L., Gu J.-W., Cantwell L. et al. Obesity promotes melanoma tumor growth: role of leptin. Cancer Biol Ther 2009;8(19):1871–9.

8. Morpurgo G., Fioretti B., Catacuzzeno I. The increased incidence of malignant melanoma in obese individuals is due to impaired melanogenesis and melanocyte DNA repair. Med Hypothesis 2012;78(4):533–5.

9. Chi M., Chen J., Ye Y. et al. Adipocytes contribute to resistance of human melanoma cells to chemotherapy and targeted therapy. Curr Med Chem 2014;21(10):1255–67.

10. Mizutani H., Fukushima S., Masuguchi S. et al. Serum levels of leptin receptor in patients with malignant melanoma as a new tumor marker. Exp Dermatol 2013;22(11):748–9.

11. Передереева Е.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции. Злокачественные опухоли 2012;(1):35–9. [Peredereeva Е.V., Lushnikova А.А., Frykin А.D., Parokonnaya А.А. Hormone leptin and reproduction problems.

12. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2012;(1):35–9. (In Russ.)].

13. Giordano C., Vizza D., Panza S. et al. Leptin increases HER2 protein levels through a STAT3-mediated up-regulation of Hsp 90 in breast cancer cells. Mol Oncol 2013;7(3):379–91.

14. Catalano S., Leggio A., Barone I. et al. A novel leptin antagonist peptide inhibits breast cancer growth in vitro and in vivo. J Cancer Мol Мed 2015;19(5): 1122–32.

15. McMurphy T., Xiao R., Magee D. et al. The anti-tumor activity of neutralizing nanobody targeting leptin receptor in a mouse model for melanoma. PLoS One 2014;9(2):e89895.

16. Malvi P., Chaube B., Pandey V. еt al. Obesity induced rapid melanoma progression is reversed by oristat treatment and dietary intervention: role of adipokines. Mol Oncol 2015;9(3):689–703.

17. Blanquer-Rossello M.D., Santandreu F.M., Oliver J. et al. Leptin modulates mitochondrial function, dynamics and biogenesis in MCF-7 cells. J Cell Biochem 2015;doi 10.1002/jcb.25158.

18. Nepal S., Kim M.J., Hong J.T. et al. Autophagy induction by leptin contributes to suppression of apoptosis in cancer cells and xenograft model: involvement of p53/ FoxO3A axis. Oncotarget 2015;6(9): 7166–81.

19. Еllerhorst J.A., Diwan A.H., Ulfort S.M. Promotion of melanoma growth by the metabolic hormone leptin. Oncol Rep 2010:23(4):901–7.