Прогностическая значимость экспрессии CD204 и IDO1 в опухолях пищевода

Введение. Рак пищевода находится на 6‑м месте по показателям смертности среди злокачественных новообразований. Для понимания молекулярных механизмов его прогрессии необходимо изучать не только непосредственно опухолевые клетки, но и клетки микроокружения опухоли. В данной работе мы исследовали макрофаги, ассоциированные с опухолью, и их различные фенотипы, используя мембранный белок, индолеамин-пиррол-2,3‑диоксигеназа (indoleamine 2,3‑dioxygenase- 1, IDO1) в качестве маркера макрофагов 1‑го типа и скавенджер-рецептор макрофагов (CD204) в качестве маркера макрофагов 2‑го типа.

Цель работы – исследование экспрессии IDO1 и CD204 в опухолях плоскоклеточного рака пищевода и оценка ее прогностической значимости.

Материалы и методы. В исследование были включены образцы опухолей, полученные от 48 больных плоскоклеточным раком пищевода. С помощью иммуногистохимического исследования проведена оценка экспрессии CD204 и IDO1. Анализ выживаемости осуществляли путем построения кривых дожития по методу Каплана–Майера. Сравнение достоверности различий проводили при помощи логарифмического рангового критерия. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

Результаты. Экспрессия CD204 была обнаружена в макрофагах стромы в 100 % исследуемых образцов и не обнаружена в опухолевых клетках. Было выявлено, что при раке пищевода IDO1 экспрессируется как в стромальных клетках (92 % образцов), так и в опухолевых (44 % образцов). Для CD204 в стромальных и IDO1 в опухолевых клетках не наблюдалось ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками больных. Для IDO1 в строме опухоли выявлена ассоциация со стадией заболевания (p = 0,0450) и наличием регионарных метастазов (p = 0,0279). Анализ показателей выживаемости продемонстрировал, что CD204+ является маркером благоприятного прогноза рака пищевода (отношение рисков 0,455, p = 0,0419).

Заключение. В проведенном исследовании было показано, что экспрессия IDO1 в строме опухоли ассоциирована с более благоприятными клинико-морфологическими характеристиками пациентов. Также выявлено, что повышенное содержание в строме опухоли CD204+ макрофагов служит показателем хорошего прогноза для больных раком пищевода.

1. Grohmann U., Fallarino F., Puccetti P. Tolerance, DCs and tryptophan: much ado about IDO. Trends Immunol 2003;24(5):242–8. DOI: 10. 1016/s1471-4906(03)00072-3.

2. King N.J., Thomas S.R. Molecules in focus: indoleamine 2,3-dioxygenase. Int J Biochem Cell Biol 2007;39(12):2167–72. DOI: 10.1016/j.biocel.2007.01.004.

3. Takikawa O. Biochemical and medical aspects of the indoleamine 2,3-dioxygenase-initiated L-tryptophan metabolism. Biochem Biophys Res Commun 2005;338(1):12–9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.09.032.

4. Chen J.Y., Li C.F., Kuo C.C. et al. Cancer/stroma interplay via cyclooxygenase-2 and indoleamine 2,3-dioxygenase promotes breast cancer progression. Breast Cancer Res 2014;16(4):410. DOI: 10.1186/s13058-014-0410-1.

5. Heeren A.M., van Dijk I., Berry D. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression pattern in the tumor microenvironment predicts clinical outcome in early stage cervical cancer. Front Immunol 2018;9:1598. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01598.

6. Ino K., Yamamoto E., Shibata K. et al. Inverse correlation between tumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression and tumor-infiltrating lymphocytes in endometrial cancer: its association with disease progression and survival. Clin Cancer Res 2008;14(8):2310–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4144.

7. Inaba T., Ino K., Kajiyama H. et al. Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2009;115(2):185–92. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.07.015.

8. Wainwright D.A., Balyasnikova I.V., Chang A.L. et al. IDO expression in brain tumors increases the recruitment of regulatory T cells and negatively impacts survival. Clin Cancer Res 2012;18(22):6110–21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2130.

9. Chevolet I., Speeckaert R., Schreuer M. et al. Characterization of the in vivo immune network of IDO, tryptophan metabolism, PD-L1, and CTLA-4 in circulating immune cells in melanoma. Oncoimmunology 2015;4(3):e982382. DOI: 10.4161/2162402X.2014.982382.

10. Schalper K.A., Carvajal-Hausdorf D., McLaughlin J. et al. Differential expression and significance of PD-L1, IDO-1, and B7-H4 in human lung cancer. Clin Cancer Res 2017;23(2):370–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0150.

11. Ohnishi K., Komohara Y., Fujiwara Y. et al. Suppression of TLR4-mediated inflammatory response by macrophage class A scavenger receptor (CD204). Biochem Biophys Res Commun 2011;411(3):516–22. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.161.

12. Sun Y., Xu S. Tumor-associated CD204- positive macrophage is a prognostic marker in clinical stage i lung adenocarcinoma. Biomed Res Int 2018;2018:8459193. DOI: 10.1155/2018/8459193.

13. Qiu X., Chen D., Liu Y. et al. Relationship between stromal cells and tumor spread through air spaces in lung adenocarcinoma. Thorac Cancer 2019;10(2):256–67. DOI: 10.1111/1759-7714.12945.

14. Rakaee M., Busund L.R., Jamaly S. et al. Prognostic value of macrophage phenotypes in resectable non-small cell lung cancer assessed by multiplex immunohistochemistry. Neoplasia 2019;21(3):282–93. DOI: 10.1016/j.neo.2019.01.005.

15. Lu C.F., Huang C.S., Tjiu J.W. et al. Infiltrating macrophage count: a significant predictor for the progression and prognosis of oral squamous cell carcinomas in Taiwan. Head Neck 2010;32(1):18–25. DOI: 10.1002/hed.21138.

16. Helm O., Held-Feindt J., Grage- Griebenow E. et al. Tumor-associated macrophages exhibit pro- and antiinflammatory properties by which they impact on pancreatic tumorigenesis. Int J Cancer 2014;135(4):843–61. DOI: 10.1002/ijc.28736.

17. Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Immunosuppressive phenotype of esophagus tumors stroma. Anal Cell Pathol (Amst). 2020;2020:5424780. DOI: 10.1155/2020/5424780.

18. Wu H., Gong J., Liu Y. Indoleamine 2,3-dioxygenase regulation of immune response (Review). Mol Med Rep 2018;17(4):4867–73. DOI: 10.3892/mmr.2018.8537.

19. Astigiano S., Morandi B., Costa R. et al. Eosinophil granulocytes account for indoleamine 2,3-dioxygenasemediated immune escape in human nonsmall cell lung cancer. Neoplasia 2005;7(4):390–6. DOI: 10.1593/neo.04658.

20. Zhang M.L., Kem M., Mooradian M.J. et al. Differential expression of PD-L1 and IDO1 in association with the immune microenvironment in resected lung adenocarcinomas. Mod Pathol 2019;32(4):511–23. DOI: 10.1038/s41379-018-0160-1.

21. Zhao Q., Kuang D.M., Wu Y. et al. Activated CD69+ T cells foster immune privilege by regulating IDO expression in tumor-associated macrophages. J Immunol 2012;188(3):1117–24. DOI: 10.4049/jimmunol.1100164.