Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Циркулирующие предиктивные маркеры ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета при немелкоклеточном раке легкого

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-3-34-43

Полный текст:

Аннотация

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией стала одним из ключевых подходов в лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ ). Оценка уровня экспрессии PD-L1 (лиганда рецептора запрограммированной клеточной гибели 1) на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического исследования является единственным одобренным методом определения показаний к назначению ИКТИ у этой группы больных. Однако, несмотря на высокий уровень экспрессии данного маркера, до 80 % пациентов не отвечают на терапию в связи с наличием первичной или приобретенной резистентности. Это обусловливает ограниченную эффективность ИКТИ. К тому же у 8–17 % больных НМРЛ с негативной экспрессией PD-L1 наблюдается ответ на данную терапию. Ограничением этого маркера является то, что он не позволяет оценить как внутриопухолевый, так и системный иммунный статус. Необходим поиск дополнительных предиктивных маркеров для повышения точности отбора кандидатов на иммунотерапию, что позволит избежать затрат, потери времени, высокого риска возникновения иммуноопосредованных нежелательных явлений у потенциально не отвечающих на лечение пациентов. Внимание многих исследователей посвящено циркулирующим маркерам в периферической крови как неинвазивной альтернативе биопсии с целью прогнозирования и мониторинга ответа на терапию. Данный обзор посвящен наиболее перспективным иммунологическим маркерам в периферической крови как потенциальным предикторам ответа на ИКТИ у пациентов с распространенным НМРЛ . 

Об авторах

А. А. Мусаелян
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии»
Россия

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



А. Л. Акопов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



С. В. Лапин
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



В. Д. Назаров
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



Д. И. Филиппов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



В. Л. Эмануэль
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



С. В. Орлов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии»
Россия

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

354376 Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, 177



Список литературы

1. Grigg C., Rizvi N.A. PD-L1 biomarker testing for non-small cell lung cancer: truth or fiction? J Immunother Cancer 2016;4:48. DOI: 10.1186/s40425-016-0153-x.

2. You W., Shang B., Sun J. et al. Mechanistic insight of predictive biomarkers for antitumor PD-1/PD-L1 blockade: a paradigm shift towards immunome evaluation (Review). Oncol Rep 2020;44(2):424–37. DOI: 10.3892/or.2020.7643.

3. Signorelli D., Giannatempo P., Grazia G. et al. Patients selection for immunotherapy in solid tumors: overcome the naïve vision of a single biomarker. Biomed Res Int 2019;2019:9056417. DOI: 10.1155/2019/9056417.

4. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2020;10(2). Доступно по: https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/750/515.

5. Walsh R.J., Soo R.A. Resistance to immune checkpoint inhibitors in nonsmall cell lung cancer: biomarkers and therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol 2020;12:1758835920937902. DOI: 10.1177/1758835920937902.

6. Sui H., Ma N., Wang Y. et al. Anti-PD-1/ PD-L1 therapy for non-small-cell lung cancer: toward personalized medicine and combination strategies. J Immunol Res 2018;2018:6984948. DOI: 10.1155/2018/6984948.

7. Янус Г.А., Иевлева А.Г., Суспицын Е.Н. и др. Предиктивные маркеры ответа на блокаторы контрольных точек иммунного ответа. Сибирский онкологический журнал 2020;19(4):123–31. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-123-31.

8. Sajjadi E., Venetis K., Scatena C., Fusco N. Biomarkers for precision immunotherapy in the metastatic setting: hope or reality? Ecancermedicalscience 2020;14:1150. DOI:10.3332/ecancer.2020.1150.

9. Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.

10. Li S., Zhang C., Pang G., Wang P. Emerging blood-based biomarkers for predicting response to checkpoint immunotherapy in non-small-cell lung cancer. Front Immunol 2020;11:603157. DOI: 10.3389/fimmu.2020.603157.

11. Theelen W.S.M.E., Baas P. Pembrolizumab monotherapy for PD-L1 50 % non-small cell lung cancer, undisputed first choice? Ann Transl Med 2019;7(Supple 3):S140. DOI: 10.21037/atm.2019.06.35.

12. Duchemann B., Remon J., Naigeon M. et al. Integrating circulating biomarkers in the immune checkpoint inhibitor treatment in lung cancer. Cancers (Basel) 2020;12(12):3625. DOI: 10.3390/cancers12123625.

13. Tanizaki J., Haratani K., Hayashi H. et al. Peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome in non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. J Thorac Oncol 2018;13(1):97–105. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.030.

14. Soyano A.E., Dholaria B., MarinAcevedo J.A. et al. Peripheral blood biomarkers correlate with outcomes in advanced non-small cell lung cancer patients treated with anti-PD-1 antibodies. J Immunother Cancer 2018;6(1):129. DOI: 10.1186/s40425-018-0447-2.

15. Corbeau I., Jacot W., Guiu S. Neutrophil to lymphocyte ratio as prognostic and predictive factor in breast cancer patients: a systematic review. Cancers (Basel) 2020; 12(4):958. DOI: 10.3390/cancers12040958.

16. Hasegawa T., Yanagitani N., Utsumi H. et al. Association of high neutrophil-tolymphocyte ratio with poor outcomes of pembrolizumab therapy in highPD-L1-expressing non-small cell lung cancer. Anticancer Res 2019;39(12):6851–7. DOI: 10.21873/anticanres.13902.

17. Bagley S., Kothari S., Aggarwal C. et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio as a marker of outcomes in nivolumab-treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2017;106:1–7. DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.01.013.

18. Suh K.J., Kim S.H., Kim Y.J. et al. Posttreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio at week 6 is prognostic in patients with advanced non-small cell lung cancers treated with anti-PD-1 antibody. Cancer Immunol Immunother 2018;67(3):459–70. DOI: 10.1007/s00262-017-2092-x.

19. Cao D., Xu H., Xu X. et al. A reliable and feasible way to predict the benefits of Nivolumab in patients with non-small cell lung cancer: a pooled analysis of 14 retrospective studies. Oncoimmunology 2018;7(11):e1507262. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1507262.

20. Jin J., Yang L., Liu D., Li W. Association of the neutrophil to lymphocyte ratio and clinical outcomes in patients with lung cancer receiving immunotherapy: a metaanalysis. BMJ Open 2020;10(6):e035031. DOI: 10.1136/bmjopen-2019-035031.

21. Mezquita L., Auclin E., Ferrara R. et al. Association of the lung immune prognostic index with immune checkpoint inhibitor outcomes in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. JAMA Oncol 2018;4(3):351–7. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4771.

22. Sekine K., Kanda S., Goto Y. et al. Change in the lymphocyte-to-monocyte ratio is an early surrogate marker of the efficacy of nivolumab monotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2018;124:179–88. DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.08.012.

23. Kamphorst A.O., Pillai R.N., Yang S. et al. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted therapy in lung cancer patients. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2017;114(19):4993–8. DOI: 10.1073/pnas.1705327114.

24. Mazzaschi G., Facchinetti F., Missale G. et al. The circulating pool of functionally competent NK and CD8+ cells predicts the outcome of anti-PD1 treatment in advanced NSCLC. Lung Cancer 2019;127:153–63. DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.038.

25. Kim K.H., Cho J., Ku B.M. et al. The First-week proliferative response of peripheral blood PD-1+CD8+ T cells predicts the response to anti-PD-1 therapy in solid tumors. Clin Cancer Res 2019;25(7):2144–54. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1449.

26. Manjarrez-Orduño N., Menard L.C., Kansal S. et al. Circulating T cell subpopulations correlate with immune responses at the tumor site and clinical response to PD1 inhibition in non-small cell lung cancer. Front Immunol 2018; 9:1613. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01613.

27. Zuazo M., Arasanz H., FernándezHinojal G. et al. Functional systemic CD4 immunity is required for clinical responses to PD-L1/PD-1 blockade therapy. EMBO Mol Med 2019;11(7):e10293. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.201910293.

28. Juliá E.P., Mandó P., Rizzo M.M. et al. Peripheral changes in immune cell populations and soluble mediators after anti-PD-1 therapy in non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma patients. Cancer Immunol Immunother 2019;68(10):1585–96. DOI: 10.1007/s00262-019-02391-z.

29. Kim C., Kim K., Pyo K.-H. et al. Hyperprogressive disease during PD-1/ PD-L1 blockade in patients with nonsmall-cell lung cancer. Ann Oncol 2019;30(7):1104–13. DOI: 10.1093/annonc/mdz123.

30. Kagamu H., Kitano S., Yamaguchi O. et al. CD4+ T-cell immunity in the peripheral blood correlates with response to anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Res 2020;8(3):334. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0574.

31. Kim H.R., Park S.-M., Sco S.-U. et al. The ratio of peripheral regulatory T cells to lox-1+ polymorphonuclear myeloidderived suppressor cells predicts the early response to anti-PD-1 therapy in patients with non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(2):243–6. DOI: 10.1164/rccm.201808-1502LE.

32. Krieg C., Nowicka M., Guglietta S. et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med 2018;24(2):144–53. DOI: 10.1038/nm.4466.

33. Huang A.C., Postow M.A., Orlowski R.J. et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature 2017;545(7652):60–5. DOI: 10.1038/nature22079.

34. Aiello A., Farzaneh F., Candore G. et al. Immunosenescence and its hallmarks: how to oppose aging strategically? A review of potential options for therapeutic intervention. Front Immunol 2019;10:2247. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02247.

35. Lian J., Yue Y., Yu W., Zhang Y. Immunosenescence: a key player in cancer development. J Hematol Oncol 2020;13(1):151. DOI: 10.1186/s13045-020-00986-z.

36. Ferrara R., Naigeon M., Auclin E. et al. Circulating T-cell immunosenescence in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with single-agent PD-1/PD-L1 inhibitors or platinum-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2021;27(2):492–503. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1420.

37. Veglia F., Perego M., Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nat Immunol 2018;19(2):108–19. DOI: 10.1038/s41590-017-0022-x.

38. Bronte V., Brandau S., Chen S.-H. et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun 2016; 7:12150. DOI: 10.1038/ncomms12150.

39. Yamauchi Y., Safi S., Blattner C. et al. Circulating and tumor myeloid-derived suppressor cells in resectable non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2018;198(6):777–87. DOI: 10.1164/rccm.201708-1707OC.

40. Passaro A., Mancuso P., Gandini S. et al. Gr-MDSC-linked asset as a potential immune biomarker in pretreated NSCLC receiving nivolumab as second-line therapy. Clin Transl Oncol 2020;22(4):603–11. DOI: 10.1007/s12094-019-02166-z.

41. Limagne E., Richard C., Thibaudin M. et al. Tim-3/galectin-9 pathway and mMDSC control primary and secondary resistances to PD-1 blockade in lung cancer patients. Oncoimmunology 2019;8(4):e1564505. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1564505.

42. Cho Y.-H., Choi M.G., Kim D.H. et al. Natural killer cells as a potential biomarker for predicting immunotherapy efficacy in patients with non-small cell lung cancer. Target Oncol 2020;15(2):241–7. DOI: 10.1007/s11523-020-00712-2.

43. Ottonello S., Genova C., Cossu I. et al. Association between response to nivolumab treatment and peripheral blood lymphocyte subsets in patients with non-small cell lung cancer. Front Immunol 2020;11:125. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00125.

44. Deng T., Zhang J., Meng Y. et al. Higher pretreatment lactate dehydrogenase concentration predicts worse overall survival in patients with lung cancer. Medicine (Baltimore) 2018;97(38):e12524. DOI: 10.1097/MD.0000000000012524.

45. Zhang Z., Li Y., Yan X. et al. Pretreatment lactate dehydrogenase may predict outcome of advanced non small-cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: A meta-analysis. Cancer Med 2019;8(4):1467–73. DOI: 10.1002/cam4.2024.

46. Riedl J.M., Barth D.A., Brueckl W.M. et al. C-Reactive Protein (CRP) levels in immune checkpoint inhibitor response and progression in advanced non-small cell lung cancer: a bi-center study. Cancers (Basel) 2020;12(8):2319. DOI: 10.3390/cancers12082319.

47. Socinski M., Velcheti V., Mekhail T. et al. Final efficacy results from B-F1RST, a prospective phase II trial evaluating blood-based tumour mutational burden (bTMB) as a predictive biomarker for atezolizumab (atezo) in 1L non-small cell lung cancer(NSCLC). Ann Oncol 2019;30(5):v851–934. DOI: 10.1093/annonc/mdz394.

48. Mildner F., Sopper S., Amann A. et al. Systematic review: soluble immunological biomarkers in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Crit Rev Oncol Hematol 2020;153:102948. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102948.

49. Bai R., Lv Z., Xu D., Cui J. Predictive biomarkers for cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors. Biomark Res 2020;8:34. DOI: 10.1186/s40364-020-00209-0.

50. Frigola X., Inman B.A., Krco C.J. et al. Soluble B7-H1: differences in production between dendritic cells and T cells. Immunol Lett 2012;142(1–2):78–82. DOI: 10.1016/j.imlet.2011.11.001.

51. Okuma Y., Hosomi Y., Nakahara Y. et al. High plasma levels of soluble programmed cell death ligand 1 are prognostic for reduced survival in advanced lung cancer. Lung Cancer 2017;104:1–6. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.11.023.

52. Costantini A., Julie C., Dumenil C. et al. Predictive role of plasmatic biomarkers in advanced non-small cell lung cancer treated by nivolumab. Oncoimmunology 2018;7:e1452581. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1452581.

53. Okuma Y., Wakui H., Utsumi H. et al. Soluble programmed cell death ligand 1 as a novel biomarker for nivolumab therapy for non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2018;19(5):410–7. DOI: 10.1016/j.cllc.2018.04.014.

54. Kang D.H., Park C.-K., Chung C. et al. Baseline serum interleukin-6 levels predict the response of patients with advanced non-small cell lung cancer to PD-1/PD-L1 inhibitors. Immune Netw 2020;20(3):e27. DOI: 10.4110/in.2020.20.e27.

55. Keegan A., Ricciuti B., Garden P. et al. Plasma IL-6 changes correlate to PD-1 inhibitor responses in NSCLC. J Immunother Cancer 2020;8(2):e000678. DOI: 10.1136/jitc-2020-000678.

56. Sanmamed M.F., Perez-Gracia J.L., Schalper K.A. et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol 2017;28(8):1988–95. DOI: 10.1093/annonc/mdx190.

57. Hardy-Werbin M., Rocha P., Arpi O. et al. Serum cytokine levels as predictive biomarkers of benefit from ipilimumab in small cell lung cancer. Oncoimmunology 2019;8(6):e1593810. DOI: 10.1080/2162402X.2019.1593810.

58. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239.

59. Bertrand A., Kostine M., Barnetche T. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. BMC Med 2015; 13:211. DOI: 10.1186/s12916-015-0455-8.

60. Toi Y., Sugawara S., Sugisaka J. et al. Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2019;5(3):376–83. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.5860.

61. Shankar B., Zhang J., Naqash A.R. et al. Multisystem immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors for treatment of non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2020;6(12): 1952–6. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.5012.

62. Oh D.Y., Cham J., Zhang L. et al. Immune toxicities elicted by CTLA-4 blockade in cancer patients are associated with early diversification of the T-cell repertoire. Cancer Res 2017;77(6):1322–30. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2324.

63. Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. СПб.: Человек, 2010. 272 с.

64. Nisihara R., Machoski M.C.C., Neppel A. et al. Anti-nuclear antibodies in patients with breast cancer. Clin Exp Immunol 2018;193(2):178–82. DOI: 10.1111/cei.13136.

65. Mangsbo S.M., Sandin L.C. et al. Enhanced tumor eradication by combining CTLA-4 or PD-1 blockade with CpG therapy. J Immunother 2010;33(3). DOI: 10.1097/CJI.0b013e3181c01fcb.

66. Yoneshima Y., Tanaka K., Shiraishi Y. et al. Safety and efficacy of PD-1 inhibitors in non-small cell lung cancer patients positive for antinuclear antibodies. Lung Cancer 2019;130:5–8 DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.01.014.

67. Giannicola R., D’Arrigo G., Botta C. et al. Early blood rise in auto-antibodies to nuclear and smooth muscle antigens is predictive of prolonged survival and autoimmunity in metastatic-non-small cell lung cancer patients treated with PD-1 immune-check point blockade by nivolumab. Mol Clin Oncol 2019;11(1):81–90. DOI: 10.3892/mco.2019.1859.

68. Basak E.A., van der Meer J.W.M., Hurkmans D.P. et al. Overt thyroid dysfunction and anti-thyroid antibodies predict response to anti-PD-1 immunotherapy in cancer patients. Thyroid 2020;30(7):966–73. DOI: 10.1089/thy.2019.0726.


Для цитирования:


Мусаелян А.А., Акопов А.Л., Лапин С.В., Назаров В.Д., Филиппов Д.И., Эмануэль В.Л., Орлов С.В. Циркулирующие предиктивные маркеры ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета при немелкоклеточном раке легкого. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(3):34-43. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-3-34-43

For citation:


Musaelyan A.A., Akopov A.L., Lapin S.V., Nazarov V.D., Fillipov D.I., Emanuel V.L., Orlov S.V. Circulating predictive markers of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Advances in Molecular Oncology. 2021;8(3):34-43. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-3-34-43

Просмотров: 78


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)
X