Клиническая значимость фенотипа иммунных клеток опухолевой стромы рака предстательной железы

Введение. Рак предстательной железы на сегодняшний день является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием среди мужского населения и занимает 5-е место в мире по показателям смертности среди злокачественных новообразований. Известно, что микроокружение опухоли играет большую роль в патогенезе заболевания. Накоплено много данных, свидетельствующих о том, что клетки воспалительного инфильтрата опухоли участвуют в возникновении, прогрессии и ответе на лечение в случаях рака предстательной железы. Однако их роль в контексте прогрессии заболевания еще не определена. в статье представлено исследование фенотипа воспалительного инфильтрата рака предстательной железы и его ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками пациентов.
Цель исследования – определение особенностей воспалительного инфильтрата рака предстательной железы и его ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками пациентов с данным заболеванием.
Материалы и методы. В исследование были включены образцы опухолей, полученные от 31 пациента с раком предстательной железы. С помощью иммуногистохимического исследования проанализирована экспрессия CD3, CD8, FoxP3, CD68, PU.1, CD204, CD163, IDO1 и PD-L1 (лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1). Для определения взаимосвязи маркеров и клинико-морфологических характеристик пациентов использовались непараметрический критерий манна–Уитни и точный критерий фишера. Для анализа корреляций между содержанием клеток различных фенотипов применяли коэффициент ранговой корреляции спирмена. во всех анализах значение p ≤0,05 считалось статистически значимым.
Результаты. В ходе исследования определены особенности стромы рака предстательной железы. Было продемонстрировано, что повышенное содержание CD204+-клеток ассоциировано с более старшим возрастом пациентов (р = 0,0026), а количество CD163+- и CD8+-клеток – с отсутствием метастазов в регионарные лимфатические узлы (р = 0,0067 и р = 0,0069 соответственно). Показано, что PU.1 может быть использован как общий маркер макрофагов. Также мы выявили достоверные корреляции уровня PU.1 с PD-L1 в строме (r = 0,421; р = 0,018), IDO1 в строме (r = 0,557; p = 0,001) и опухолевых клетках (r = 0,393; р = 0,029), а также CD68 c IDO1 (r = 0,535; p = 0,002) и сD163 c PDL1 и IDO1 в строме (r = 0,399; p = 0,026 и r = 0,220; p = 0,026 соответственно).
Заключение. Были исследованы характеристики стромы рака предстательной железы. полученные данные указывают на то, что основными клетками, экспрессирующими PD-L1 и IDO1 в строме опухоли, в случае рака предстательной железы являются макрофаги, инфильтрирующие опухоль. Повышенная экспрессия IDO1 в опухолевой ткани ассоциирована с иммуносупрессорным фенотипом воспалительного инфильтрата. тот факт, что количество макрофагов прямо коррелирует с количеством т-лимфоцитов в строме рака предстательной железы, а уровень содержания макрофагов 2-го типа – с цитотоксическими т-клетками, свидетельствует о взаимодействии механизмов врожденного и приобретенного иммунитета в процессе прогрессии опухоли.

1. Bahmad H.F., Jalloul M., Azar J. et al. Tumor microenvironment in prostate cancer: toward identification of novel molecular biomarkers for diagnosis, prognosis, and therapy development. Front Genet 2021;12:652747. DOI: 10.3389/fgene.2021.652747.

2. Watson P.A., Arora V.K., Sawyers C.L. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer 2015;15(12): 701–11. DOI: 10.1038/nrc4016.

3. Testa U., Castelli G., Pelosi E. Cellular and molecular mechanisms underlying prostate cancer development: therapeutic implications. Medicines (Basel) 2019;6(3):82. DOI: 10.3390/medicines6030082.

4. Budnik J., Suri J., Bates J.E. et al. Prognostic significance of sites of visceral metastatic disease in prostate cancer: a population-based study of 12,180 patients. Clin Genitourin Cancer 2019;17(4):260–7. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.03.020.

5. Лаптева Т.О. Патоморфологическая оценка простаты после радикальной простатэктомии. Вестник урологии 2019;7(1):74–83. [Lapteva T.O. Pathomorphological evaluation of the prostate after radical prostatectomy. Vestnik urologii = Bulletin of Urology 2019;7(1):74–83. (In Russ.)]. DOI: 10.21886/2308-6424-2019-7-1-74-83.

6. Welch H.G., Albertsen P.C. Reconsidering prostate cancer mortality – the future of PSA screening. N Engl J Med 2020;382(16):1557–63. DOI: 10.1056/NEJMms1914228.

7. Nagpal K., Foote D., Liu Y. et al. Development and validation of a deep learning algorithm for improving Gleason scoring of prostate cancer. NPJ Digit Med 2019;2:48. DOI: 10.1038/s41746-019-0112-2.

8. Lo C.H., Lynch C.C. Multifaceted roles for macrophages in prostate cancer skeletal metastasis. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:247. DOI: 10.3389/fendo.2018.00247.

9. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646–74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

10. Sfanos K.S., Yegnasubramanian S., Nelson W.G., De Marzo A.M. The inflammatory microenvironment and microbiome in prostate cancer development. Nat Rev Urol 2018;15(1):11–24. DOI: 10.1038/nrurol.2017.167.

11. Nair S.S., Weil R., Dovey Z. et al. The Tumor microenvironment and immunotherapy in prostate and bladder cancer. Urol Clin North Am 2020;47(4S):e17–54. DOI: 10.1016/j.ucl.2020.10.005.

12. Kwon J.T.W., Bryant R.J., Parkes E.E. The tumor microenvironment and immune responses in prostate cancer patients. Endocr Relat Cancer 2021;28(8): T95–107. DOI: 10.1530/ERC-21-0149.

13. Ye S.L., Li X.Y., Zhao K., Feng T. High expression of CD8 predicts favorable prognosis in patients with lung adenocarcinoma: a cohort study. Medicine (Baltimore) 2017;96(15):e6472. DOI: 10.1097/MD.0000000000006472.

14. Guo M., Yuan F., Qi F., Sun J. et al. Expression and clinical significance of LAG-3, FGL1, PD-L1 and CD8+T cells in hepatocellular carcinoma using multiplex quantitative analysis. J Transl Med 2020;18(1):306. DOI: 10.1186/s12967-020-02469-8.

15. Chang W.J., Du Y., Zhao X. et al. Inflammation-related factors predicting prognosis of gastric cancer. World J Gastroenterol 2014;20(16):4586–96. DOI: 10.3748/wjg.v20.i16.4586.

16. Sugimoto T., Watanabe T. Follicular lymphoma: The role of the tumor microenvironment in prognosis. J Clin Exp Hematop 2016;56(1):1–19. DOI: 10.3960/jslrt.56.1.

17. Petitprez F., Fossati N., Vano Y. et al. PD-L1 expression and CD8+ T-cell Infiltrate are associated with clinical progression in patients with node-positive prostate cancer. Eur Urol Focus 2019;5(2):192–6. DOI: 10.1016/j.euf.2017.05.013.

18. Kaur H.B., Guedes L.B., Lu J. et al. Association of tumor-infiltrating T-cell density with molecular subtype, racial ancestry and clinical outcomes in prostate cancer. Mod Pathol 2018;31(10):1539–52. DOI: 10.1038/s41379-018-0083-x.

19. Vicier C., Werner L., Huang Y. et al. Immune infiltrate with CD8 low or PDL1 high associated with metastatic prostate cancer after radical prostatectomy (RP). J Clin Oncol 2019;37(7):86. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.86.

20. Yang Y., Attwood K., Bshara W. et al. High intratumoral CD8+T-cell infiltration is associated with improved survival in prostate cancer patients undergoing radical prostatectomy. Prostate 2021;81(1):20–8. DOI: 10.1002/pros.24068.

21. Flammiger A., Weisbach L., Huland H. et al. High tissue density of FOXP3+ T cells is associated with clinical outcome in prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49(6):1273–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.035.

22. Kaczmarczyk-Sekuła K., Gałązka K., Glajcar A. et al. Prostate cancer with different ERG status may show different FOXP3-positive cell numbers. Pol J Pathol 2016;67(4):313–7. DOI: 10.5114/pjp.2016.65861.

23. Kolijn K., Verhoef E.I., Smid M. et al. Epithelial-mesenchymal transition in human prostate cancer demonstrates enhanced immune evasion marked by IDO1 expression. Cancer Res 2018;78(16):4671–9. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3752.

24. Ковалева О.В., Ефремов Г.Д., Михайленко Д.С. и др. Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью в патогенезе почечно-клеточного рака. Онкоурология 2017;13(1):20–6. [Kovaleva O.V., Efremov G.D., Mikhaylenko D.S., et al. Role of tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma pathogenesis. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(1):20–6. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-1-20-26.

25. Lanciotti M., Masieri L., Raspollini M.R. et al. The role of M1 and M2 macrophages in prostate cancer in relation to extracapsular tumor extension and biochemical recurrence after radical prostatectomy. Biomed Res Int 2014;2014:486798. DOI: 10.1155/2014/486798.

26. Hu W., Qian Y., Yu F. et al. Alternatively activated macrophages are associated with metastasis and poor prognosis in prostate adenocarcinoma. Oncol Lett 2015;10(3):1390–6. DOI: 10.3892/ol.2015.3400.

27. Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Immunosuppressive phenotype of esophagus tumors stroma. Anal Cell Pathol (Amst) 2020;2020:5424780. DOI: 10.1155/2020/5424780.

28. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Самойлова Д.В. и др. Иммуносупрессорные особенности фенотипа стромы опухолей почки различных гистологических типов. Онкоурология 2020;16(2):29–35. [Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Immunosuppressive peculiarities of stromal cells of various kidney tumor types. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(2):29–35. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-2-29-35.

29. Ковалева О.В., Грачев А.Н., Подлесная П.А. и др. PU.1 – ядерный фактор иммунокомпетентных клеток стромы опухоли при колоректальном раке. Клиническая и экспериментальная морфология 2021;10(2):32–9. [Kovaleva O.V., Gratchev A.N., Podlesnaya P.A. et al. PU.1 is a nuclear factor of immunocompetent cells of tumor stroma in colorectal cancer. Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya = Clinical and Experimental Morphology 2021;10(2):32–39. (In Russ.)]. DOI: 10.31088/CEM2021.10.2.32–39.

30. Cao J., Liu J., Xu R. et al. Prognostic role of tumour-associated macrophages and macrophage scavenger receptor 1 in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2017;8(47):83261–9. DOI: 10.18632/oncotarget.18743.

31. Shimura S., Yang G., Ebara S. et al. Reduced infiltration of tumor-associated macrophages in human prostate cancer: association with cancer progression. Cancer Res 2000;60(20):5857–61.

32. Nonomura N., Takayama H., Nakayama M. et al. Infiltration of tumour-associated macrophages in prostate biopsy specimens is predictive of disease progression after hormonal therapy for prostate cancer. BJU Int 2011;107(12):1918–22. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09804.x.

33. Yuan Y., Zhao Q., Zhao S. et al. Characterization of transcriptome profile and clinical features of a novel immunotherapy target CD204 in diffuse glioma. Cancer Med 2019;8(8):3811–21. DOI: 10.1002/cam4.2312.

34. Erlandsson A., Carlsson J., Lundholm M. et al. M2 macrophages and regulatory T cells in lethal prostate cancer. Prostate 2019;79(4):363–9. DOI: 10.1002/pros.23742.

35. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Самойлова Д.В. и др. Прогностическая значимость экспрессии CD204 и IDO1 в опухолях пищевода. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2):40–6. [Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Prognostic significance of CD204 and IDO1 expression in esophageal tumors. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(2):40–6. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-40-46.

36. Zhai L., Ladomersky E., Lenzen A. et al. IDO1 in cancer: a Gemini of immune checkpoints. Cell Mol Immunol 2018;15(5):447–57. DOI: 10.1038/cmi.2017.143.

37. Munn D.H., Mellor A.L. Indoleamine 2,3-dioxygenase and metabolic control of immune responses. Trends Immunol 2013;34(3):137–43. DOI: 10.1016/j.it.2012.10.001.

38. Feder-Mengus C., Wyler S., Hudolin T. et al. High expression of indoleamine 2,3-dioxygenase gene in prostate cancer. Eur J Cancer 2008;44(15):2266–75. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.05.023.

39. Thüring M., Knuchel R., Picchetta L. et al. The prognostic value of indoleamine- 2,3-dioxygenase gene expression in urine of prostate cancer patients undergoing radical prostatectomy as first treatment of choice. Front Immunol 2020;11:1244. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01244.

40. Banzola I., Mengus C., Wyler S. et al. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase induced by IFN-γ and TNF-α as potential biomarker of prostate cancer progression. Front Immunol 2018;9:1051. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01051.

41. Zahm C.D., Johnson L.E., McNeel D.G. Increased indoleamine 2,3-dioxygenase activity and expression in prostate cancer following targeted immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2019;68(10):1661–9. DOI: 10.1007/s00262-019-02394-w.

42. Källberg E., Wikström P., Bergh A. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) activity influence tumor growth in the TRAMP prostate cancer model. Prostate 2010;70(13):1461–70. DOI: 10.1002/pros.21181.

43. Barber D.L., Wherry E.J., Masopust D. et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 2006;439(7077):682–7. DOI: 10.1038/nature04444.

44. Sharma M., Yang Z., Miyamoto H. Immunohistochemistry of immune checkpoint markers PD-1 and PD-L1 in prostate cancer. Medicine (Baltimore) 2019;98(38):e17257. DOI: 10.1097/MD.0000000000017257.