Уровень экспрессии miR-302a, miR-302b, miR-302c, miR-302d, miR-367, miR-371, miR-372, miR-373, miR-10b, miR-21 и miR-93 клетками различных гистотипов герминогенных опухолей яичка

Введение. Герминогенные опухоли яичка являются относительно редким заболеванием. высокая социальная значимость данной патологии обусловлена тем, что она встречается у больных молодого возраста. современные схемы полихимиотерапии определяют потенциальную возможность излечения большинства пациентов даже при распространенном опухолевом процессе. Эффективность терапии оценивается путем мониторинга ряда маркеров (альфафетопротеина, хорионического гонадотропина человека и лактатдегидрогеназы), но низкая диагностическая специфичность этих молекул обусловливает необходимость разработки новых методов. В течение последних лет проводятся исследования возможности использования в качестве маркера герминогенных опухолей яичка циркулирующих микрорнк. Для создания и внедрения в практику технологий их анализа необходимо понять особенности экспрессионных изменений потенциально маркерных молекул в клетках различных гистологических вариантов герминогенных новообразований яичка.
Цель исследования – проанализировать экспрессию молекул микроРНК (miR-302/miR-367, miR-371/miR-373) в образцах герминогенных опухолей яичка различных гистологических типов.
Материалы и методы. В исследование были включены образцы герминогенных опухолей яичка (n = 61), в том числе семином, эмбриональных карцином, тератом постпубертатного типа, опухолей желточного мешка, хорионкарцином, и образцы нормальной ткани (n = 61). Анализ проведен с помощью методов обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции.
Результаты. Описаны изменения экспрессии молекул кластера miR-302/miR-367, характерные для семином, эмбриональных карцином и опухолей желчеточного мешочка, а также изменения экспрессии кластера miR-371/miR-373, универсальные для всех гистотипов, кроме хорионкарцином. Показано угнетение экспрессионной активности miR- 10b и miR-145 в семиномах, эмбриональных карциномах и тератомах постпубертатного типа.
Заключение. Повышение уровней экспрессии miR-302b, miR-302d, miR-371a и снижение уровней экспрессии miR- 10b, miR-145 характерны для наиболее часто встречающихся вариантов герминогенных опухолей яичка. Обнаруженные изменения существенны и могут привести к изменениям профиля циркулирующих микрорнк.

1. Regouc M., Belge G., Lorch A. et al. Non-coding microRNAs as novel potential tumor markers in testicular cancer. Cancers (Basel) 2020;12(3):749. DOI: 10.3390/cancers12030749. Available at: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/3/749.

2. Dieckmann K.-P., Spiekermann M., Balks T. et al. MicroRNAs miR-371-3 in serum as diagnostic tools in the management of testicular germ cell tumours. Br J Cancer 2012;107(10):1754–60. DOI: 10.1038/bjc.2012.469.

3. Носов А.К., Мамижев Э.М., Рева С.А. и др. Влияние задержки диагностики на догоспитальном этапе на результаты лечения больных с герминогенными опухолями яичка в Санкт-Петербурге. Онкоурология 2013;2:63–8. [Nosov A.K., Mamizhev E.M., Reva S.A. et al. The effect of delayed diagnosis at the prehospital stage on the results of treatment of patients with germinogenic testicular tumors in Saint-Petersburg. Onkourologiya = Oncourology 2013;2:63–8. (In Russ.)].

4. Skakkebæk N. Possible carcinoma-in-situ of the testis. Lancet 1972;2(7776):516–7. DOI: 10.1016/s0140-6736(72)91909-5.

5. Batool A., Karimi N., Wu X.-N. et al. Testicular germ cell tumor: a comprehensive review. Cell Mol Life Sci 2019;76(9):1713–27. DOI: 10.1007/s00018-019-03022-7.

6. Трякин А.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б. и др. Практические рекомендации по лечению герминогенных опухолей у мужчин. 2020. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2020;10:34. [Tryakin A.A., Gladkov O.A., Matveev V.B. et al. Practical recommendations for the treatment of germinogenic tumors in men. 2020. Zlokachestvennye opuholi. Prakticheskie rekomendacii = Malignant tumors. Practical recommendations of RUSSCO #3s2 2020;10:34. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-34.

7. Honecker F., Aparicio J., Berney D. et al. ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(8):1658–86. DOI: 10.1093/annonc/mdy217.

8. Svetlovska D., Miskovska V., Cholujova D. et al. Plasma cytokines correlated with disease characteristics, progressionfree survival, and overall survival in testicular germ-cell tumor patients. Clin Genitourin Cancer 2017;15(3):411–6.e2. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.01.027.

9. Zhang T., Ji L., Liu B. et al. Testicular germ cell tumors: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 145 cases. Int J Clin Exp Pathol 2018;11(9):4622–9.

10. Chieffi P. An up-date on novel molecular targets in testicular germ cell tumors subtypes. Intractable Rare Dis Res 2019;8(2):161–4. DOI: 10.5582/irdr.2019.01055.

11. Leão R., Ahmad A.E., Hamilton R.J. Testicular cancer biomarkers: A Role for precision medicine in testicular cancer. Clin Genitourin Cancer 2019;17(1):e176–83.

12. Murray M.J., Saini H.K., van Dongen S. et al. The two most common histological subtypes of malignant germ cell tumour are distinguished by global microRNA profiles, associated with differential transcription factor expression. Mol Cancer 2010;9:290. DOI: 10.1186/1476-4598-9-290.

13. Das M.K., Evensen H.S.F., Furu K., Haugen T.B. miRNA-302s may act as oncogenes in human testicular germ cell tumours. Sci Rep 2019;9:9189. DOI: 10.1038/s41598-019-45573-6.

14. Batool A., Liu X.-M., Zhang C.-L. et al. Recent advances in the regulation of testicular germ cell tumors by microRNAs. Front Biosci 2019;24:4749. DOI: 10.2741/4749.

15. Andersen C.L., Jensen J.L., Ørntoft T.F. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a modelbased variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets. Cancer Res 2004;64(15):5245–50. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0496.

16. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data Using realtime quantitative PCR and the 2(Delta DElta C(T)) method. Methods 2001;25(4):402–8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262.

17. Kruskal W.H., Wallis W.A. Use of ranks in one-criterion variance analysis. J Am Stat Assoc 1952;47(260):583. Available at: https://www.jstor.org/stable/2280779?origin=crossref.

18. Mann H.B., Whitney D.R. On a test of whether one of two random Variables is stochastically larger than the other. Ann Math Stat 1947;18(1):50–60. DOI: 10.1214/aoms/1177730491.

19. Guo M., Gan L., Si J. et al. Role of miR-302/367 cluster in human physiology and pathophysiology. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2020;52(8):791–800. DOI: 10.1093/abbs/gmaa065.

20. Liu J., Wang Y., Ji P., Jin X. Application of the microRNA-302/367 cluster in cancer therapy. Cancer Sci 2020;111(4):1065–75. DOI: 10.1111/cas.14317.

21. Belge G., Hennig F., Dumlupinar C. et al. Graded expression of microRNA-371a-3p in tumor tissues, contralateral testes, and in serum of patients with testicular germ cell tumor. Oncotarget 2020;11(16):1462–73. DOI: 10.18632/oncotarget.27565.

22. Conduit C., Tran B. Improving outcomes in germ cell cancers using miRNA. Ther Adv Med Oncol 2021;13:175883592110278. DOI: org/10.1177/17588359211027826.

23. Jenike A.E., Halushka M.K. MiR-21: a non-specific biomarker of all maladies. Biomark Res 2021;9(1):18. DOI: 10.1186/s40364-021-00272-1.

24. Ludwig N., Leidinger P., Becker K. et al. Distribution of miRNA expression across human tissues. Nucleic Acids Res 2016;44(8):3865–77. DOI: 10.1093/nar/gkw116.

25. Port M., Glaesener S., Ruf C. et al. Micro-RNA expression in cisplatin resistant germ cell tumor cell lines. Mol Cancer 2011;10:52. DOI: 10.1186/1476-4598-10-52.

26. Knyazeva M., Korobkina E., Karizky A. et al. Reciprocal dysregulation of miR-146b and miR-451 Contributes in malignant phenotype of follicular thyroid tumor. Int J Mol Sci 2020;21(17):5950. DOI: 10.3390/ijms21175950.

27. Dieckmann K.-P., Radtke A., Geczi L. et al. Serum levels of microRNA-371a-3p (M371 Test) as a new biomarker of testicular germ cell tumors: results of a prospective multicentric study. J Clin Oncol 2019;37:1412–23. DOI: 10.1200/JCO.18.01480.

28. Das A.V., Pillai R.M. Implications of miR cluster 143/145 as universal antioncomiRs and their dysregulation during tumorigenesis. Cancer Cell Int 2015;15:92. DOI: 10.1186/s12935-015-0247-4.

29. Zabegina L., Nazarova I., Knyazeva M. et al. MiRNA let-7 from TPO(+) extracellular vesicles is a potential marker for a differential diagnosis of follicular thyroid nodules. Cells 2020;9(8):1917. DOI: 10.3390/cells9081917.