Полнотранскриптомный анализ опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии: связь с ответом на предоперационную химиотерапию

Введение. Лечение рака молочной железы во многих случаях включает системную химиотерапию в неоадъювантном режиме. Согласно данным литературы частота полного морфологического ответа опухоли значительно варьирует в зависимости от ее молекулярного подтипа, однако даже при самом чувствительном, трижды негативном подтипе она не превышает 50 %. в связи с этим актуальны поиск генетических предикторов ответа опухоли на предоперационное лечение и оценка изменений, которые происходят в опухоли в процессе неоадъювантной химиотерапии.
Цель исследования – проведение полнотранскриптомного анализа опухоли молочной железы в ходе неоадъювантной химиотерапии в зависимости от ответа на предоперационное лечение.
Материалы и методы. В исследование включены 39 пациентов с раком молочной железы люминального в HER2-позитивного подтипа (human epidermal growth factor receptor 2, рецептор эпидермального фактора роста, тип 2), получавшие 6–8 курсов неоадъювантной химиотерапии. Были исследованы парные образцы биопсийного и операционного материала. Полнотранскриптомный микроматричный анализ проводился с использованием платформы Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, США).
Результаты. При сравнении экспрессионного профиля пациентов с наличием и отсутствием объективного ответа на лечение до проведения неоадъювантной химиотерапии было выявлено 166 дифференциально экспрессирующихся генов (13 up-regulated, 153 down-regulated). При сравнении экспрессионного профиля до и после лечения у больных с полной и частичной регрессией выявлено 680 дифференциально экспрессирующихся генов, а у больных со стабилизацией или прогрессированием – 3240 этих генов. С помощью построения диаграммы венна было показано, что 105 дифференциально экспрессирующихся генов являются общими для пациентов с наличием/отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию до и после лечения.
Заключение. Был проведен первичный скрининг генов в опухоли молочной железы до лечения. Выявлены гены, экспрессия которых до терапии статистически значимо различалась у больных с объективным ответом на неоадъювантную химиотерапию и его отсутствием. Дальнейшая валидация данных генов на независимой выборке даст возможность разработать генетическую панель для определения ответа на неоадъювантную химиотерапию. Оценка изменения экспрессии опухолевых генов в ходе лечения у больных в зависимости от ответа на эту терапию может быть полезна для разработки в дальнейшем панели генов, выявление изменений которых позволит судить о клиническом ответе опухоли на химиотерапию, а также выделить ключевые клеточные процессы, меняющие активность генов в процессе терапии.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660.

2. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2020;10. [Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A. at al. Practical recommendations for the drug treatment of breast cancer. Malignant tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2 2020;10. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-09. Доступно по: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-09.pdf.

3. Haque W., Verma V., Hatch S. et al. Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2018;170(3):559–67. DOI: 10.1007/s10549-018-4801-3.

4. Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: a comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res 2020;26(12):2838–48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.

5. Ibragimova M., Tsyganov M., Litviakov N. Natural and chemotherapy-induced clonal evolution of tumors. Biochemistry (Mosc) 2017;82(4):413–25. DOI: 10.1134/S0006297917040022.

6. Razis E., Kalogeras K.T., Kotsantis I. et al. The role of CXCL13 and CXCL9 in early breast cancer. Clin Breast Cancer 2020(1);20:e36–53. DOI: 10.1016/j.clbc.2019.08.008.

7. Owyong M., Chou J., van den Bijgaart R.J.E. et al. MMP9 modulates the metastatic cascade and immune landscape for breast cancer anti-metastatic therapy. Life Sci Alliance 2019;2(6): e201800226. DOI: 10.26508/lsa.201800226.

8. Zhao C.-C., Chen J., Zhang L.-Y. et al. Lamin B2 promotes the progression of triple negative breast cancer via mediating cell proliferation and apoptosis. Biosci Rep 2021;41(1):BSR20203874. DOI: 10.1042/BSR20203874.

9. Yan Y., Xu H., Wang J. et al. Inhibition of breast cancer cells by targeting E2F-1 gene and expressing IL15 oncolytic adenovirus. Biosci Rep 2019;39(7):BSR20190384. DOI: 10.1042/BSR20190384.

10. Liu B., Wang T., Wang H. et al. Oncoprotein HBXIP enhances HOXB13 acetylation and co-activates HOXB13 to confer tamoxifen resistance in breast cancer. J Hematol Oncol 2018;11(1):26. DOI: 10.1186/s13045-018-0577-5.

11. Liu J., Prager-van der Smissen W.J.C., Collée J.M. et al. Germline HOXB13 mutations p.G84E and p.R217C do not confer an increased breast cancer risk. Sci Rep 2020;10(1):9688. DOI: 10.1038/s41598-020-65665-y.

12. Shyanti R.K., Sehrawat A., Singh S.V. et al. Zerumbone modulates CD1d expression and lipid antigen presentation pathway in breast cancer cells. Toxicol in Vitro 2017;44:74–84. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.06.016.

13. Katsuta E., Maawy A.A., Yan L. et al. High expression of bone morphogenetic protein (BMP) 6 and BMP7 are associated with higher immune cell infiltration and better survival in estrogen receptor-positive breast cancer. Oncol Rep 2019;2(4): 1413–21. DOI: 10.3892/or.2019.7275.

14. Yang S.-J., Wang D.-D., Li J. et al. Predictive role of GSTP1-containing exosomes in chemotherapy-resistant breast cancer. Gene 2017;623:5–14. DOI: 10.1016/j.gene.2017.04.031.

15. Yang M., Li Y., Shen X. et al. CLDN6 promotes chemoresistance through GSTP1 in human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 2017;36:157. DOI: 10.1186/s13046-017-0627-9.

16. Louie S.M., Grossman E.A., Crawford L.A. et al. GSTP1 Is a driver of triple-negative breast cancer cell metabolism and pathogenicity. Cell Chem Biol 2016;23(5):567–78. DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.03.017.