Молекулярная гетерогенность и анализ отдаленной выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

Введение. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – наиболее частые мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, диагностической особенностью которых, является экспрессия СD117 (KIT). Гастроинтестинальные стромальные опухоли отличаются широким спектром генетических нарушений, которые имеют предиктивное и прогностическое значение.

Цель исследования – изучение клинико-морфологических и генетических характеристик ГИСО для оценки общей выживаемости (ОВ) пациентов с различным профилем генетических нарушений.

Материалы и методы. Проанализированы клинико-морфологические особенности и мутационный статус KIT, PDGFRA и BRAF у 244 пациентов с ГИСО, получавших комбинированное лечение. Дефицит SDH в ГИСО определяли по экспрессии SDHB с помощью иммуногистохимического анализа.

Результаты. Стромальные опухоли встречались в желудке (50 %), тонкой кишке (37,7 %), толстой кишке (8,6 %), пищеводе (0,4 %) и экстраорганно (ЭГИСО; 5,7 %). Выживаемость выше при локализации опухоли в желудке (p = 0,005), коррелирует с размером опухоли (p = 0,0001) и количеством митозов (p = 0,007). Мутации в 9, 11, 13 и 17‑м экзонах KIT выявлены в 168 (68,9 %) ГИСО, мутации в 12 и 18‑м экзонах PDGFRA – в 31 (12,1 %) ГИСО, обнаружены 14 новых мутаций. В 140 (57,4 %) ГИСО выявлены мутации в 11-м экзоне KIT, 10-летняя ОВ пациентов составила 51 %, медиана 124 мес. Общая выживаемость пациентов с делециями ниже (p = 0,023), чем с заменами и дупликациями в 11-м экзоне KIT. Самая низкая ОВ отмечена у пациентов с первичными мутациями в 13-м или 17-м экзонах KIT (медиана 28 мес) и дупликациями в 9-мм экзоне KIT (медиана 71 мес). Низкие показатели ОВ выявлены у молодых пациентов с гомозиготными мутациями KIT, мутациями, начинающимися в интроне, и двумя одновременными мутациями KIT. Опухоли с мутациями PDGFRA располагались в желудке, не метастазировали, 10-летняя ОВ составила 63 %, медиана 175 мес. Мутации KIT / PDGFRA не обнаружены у 45 пациентов (ГИСО дикого типа); 10-летняя ОВ составила 59 %, медиана 250 мес. Выявлены ГИСО дикого типа с мутациями BRAF, NF1, дефицитом SDH. Лучшие показатели ОВ отмечены у пациентов с мутацией BRAFV600E (10-летняя ОВ – 84 %; медиана 97 мес) и с дефицитом SDH (10- и 15-летняя ОВ – 82 %).

Заключение. Генетический анализ необходим для уточнения прогноза ГИСО и предсказания эффективности таргетной терапии. Подтверждено клинико-морфологическое и генетическое многообразие ГИСО, впервые в российской популяции выявлены ГИСО дикого типа с мутациями BRAF и дефицитом SDHB, впервые оценена 10- и 15-летняя ОВ пациентов с комбинированным лечением.

1. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors–definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438(1): 1–12. DOI: 10.1007/s004280000338.

2. Corless C.L., Barnett C.M., Heinrich M.C. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer 2011;11(12):865–78. DOI: 10.1038/nrc3143.

3. Joensuu H., Hohenberger P., Corless C.L. Gastrointestinal stromal tumour. Lancet 2013;382:973–83. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62398-3.

4. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В. Генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей. В кн.: Молекулярный канцерогенез. М.: АБВ-пресс, 2016. С. 300–322.

5. Søreide K., Sandvik O.M., Søreide J.A. et al. Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours (GIST): A systematic review of population-based cohort studies. Cancer Epidemiol 2016;40:39–46. DOI: 10.1016/j.canep.2015.10.031.

6. Kindblom L.G., Remotti H.E., Aldenborg F., Meis-Kindblom J.M. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152(5):1259–69.

7. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A.J., Barusevicius A., Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998;11(8):728–34.

8. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279(5350):577–80. DOI: 10.1126/science.279.5350.577.

9. Heinrich M.C., Corless C.L., Duensing A. et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003;299(5607):708–10. DOI: 10.1126/science.1079666.

10. Miettinen M., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 2005; 29(1):52–68. DOI: 10.1097/01.pas.0000146010.92933.de.

11. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005;23(23):5357–64. DOI: 10.1200/JCO.2005.14.068.

12. Беляков И.С., Анурова О.А., Снигур П.В. и др. Мутации генов с-KIT и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии 2007;53(6):677–81.

13. Цыганова И.В., Беляков И.С., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Прогностическое значение мутаций генов KIT и PDGFRA в гастроинтестинальных стромальных опухолях. Молекулярная медицина 2015;2:61–4.

14. Postow M.A., Robson M.E. Inherited gastrointestinal stromal tumor syndromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications. Clin Sarcoma Res 2012;2(1):16. DOI: 10.1186/2045-3329-2-16.

15. Agaimy A., Wünsch P.H., Hofstaedter F. et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol 2007;31(1):113–20. DOI: 10.1097/01.pas.0000213307.05811.f0.

16. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23(2):70–83. DOI: 10.1053/j.semdp.2006.09.001.

17. Цыганова И.В., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Архив патологии 2011;73(6):37–42.

18. Joensuu H., Rutkowski P., Nishida T. et al. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence. J Clin Oncol 2015;33(6):634–42. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.4970.

19. Wozniak A., Rutkowski P., Schöffski P. et al. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a european multicenter analysis based on Contica GIST. Clin Cancer Res 2014;20:6105–16. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1677.

20. Corless C.L., Ballman K.V., Antonescu C.R. et al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial. J Clin Oncol 2014;32(15):1563–70. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.2046.

21. Zhang H., Liu Q. Prognostic indicators for gastrointestinal stromal tumors: a review. Transl Oncol 2020;13(10):100812. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100812.

22. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344(14):1052–6. DOI: 10.1056/NEJM200104053441404.

23. Joensuu H., Wardelmann E., Sihto H. et al. Effect of KIT and PDGFRA mutations on survival in patients with gastrointestinal stromal tumors treated with adjuvant imatinib: an exploratory analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3(5):602–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.5751.

24. Liu P., Tan F., Liu H. et al. The use of molecular subtypes for precision therapy of recurrent and metastatic gastrointestinal stromal tumor. Onco Targets Ther 2020; 13:2433–47. DOI: 10.2147/OTT.S241331.

25. Nishida T., Yoshinaga S., Takahashi T., Naito Y. Recent progress and challenges in the diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumors. Cancers (Basel) 2021;13(13):3158. DOI: 10.3390/cancers13133158.

26. Patel S.R., Reichardt P. An updated review of the treatment landscape for advanced gastrointestinal stromal tumors. Cancer 2021;127(13):2187–95. DOI: 10.1002/cncr.33630.

27. Wada R., Arai H., Kure S. et al. “Wild type” GIST: clinico-pathological features and clinical practice. Pathol Int 2016; 66(8):431–7. DOI: 10.1111/pin.12431.

28. Janeway K.A., Kim S.Y., Lodish M. et al. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(1):314–8. DOI: 10.1073/pnas.1009199108.

29. Boikos S.A., Pappo A.S., Killian J.K. et al. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: a report from the national institutes of health gastrointestinal stromal tumor clinic. JAMA Oncol 2016;2(7):922–8. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0256.

30. Gopie P., Mei L., Faber A.C. et al. Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocr Relat Cancer 2018;25(2):R49–58. DOI: 10.1530/ERC-17-0329.

31. Huss S., Pasternack H., Ihle M.A. et al. Clinicopathological and molecular features of a large cohort of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and review of the literature: BRAF mutations in KIT/PDGFRA wild-type GISTs are rare events. Hum Pathol 2017;62:206–14. DOI: 10.1016/j.humpath.2017.01.005.

32. Miranda C., Nucifora M., Molinari F. et al. KRAS and BRAF mutations predict primary resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2012;18(6):1769–76. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2230.

33. Lasota J., Xi L., Coates T. et al. No KRAS mutations found in gastrointestinal stromal tumors (GISTs): molecular genetic study of 514 cases. Mod Pathol. 2013;26(11): 1488–91. DOI: 10.1038/modpathol.2013.89.

34. Mavroeidis L., Metaxa-Mariatou V., Papoudou-Bai A. et al. Comprehensive molecular screening by next generation sequencing reveals a distinctive mutational profile of KIT/PDGFRA genes and novel genomic alterations: results from a 20-year cohort of patients with GIST from northwestern Greece. ESMO Open 2018;3(3):e000335. DOI: 10.1136/esmoopen-2018-000335.

35. Ohshima K., Fujiya K., Nagashima T. et al. Driver gene alterations and activated signaling pathways toward malignant progression of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Sci 2019;110(12):3821–33. DOI: 10.1111/cas.14202.

36. Miettinen M., Fetsch J.F., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol 2006;30(1):90–6. DOI: 10.1097/01.pas.0000176433.81079.bd.

37. Gasparotto D., Rossi S., Polano M. et al. Quadruple-negative gist is a sentinel for unrecognized neurofibromatosis type 1 syndrome. Clin Cancer Res 2017;23(1):273–82. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0152.

38. Brenca M., Rossi S., Polano M. et al. Transcriptome sequencing identifies ETV6-NTRK3 as a gene fusion involved in GIST. J Pathol 2016;238(4):543–9. DOI: 10.1002/path.4677.

39. Shi E., Chmielecki J., Tang C.-M. et al. FGFR1 and NTRK3 actionable alterations in “Wild-Type” gastrointestinal stromal tumors J Transl Med 2016;14(1):339. DOI: 10.1186/s12967-016-1075-6.

40. Wang S., Sun R.Z., Han Q. et al. Genomic study of chinese quadruple-negative GISTs using next-generation sequencing technology. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2021;29(1):34–41. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000842.

41. Pantaleo M.A., Urbini M., Indio V. et al. Genome-wide analysis identifies MEN1 and MAX mutations and a neuroendocrine- like molecular heterogeneity in quadruple WT GIST. Mol Cancer Res 2017;15(5):553–62. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0376.

42. Beliakov I., Mazurenko N., Anurova O. et al. Analysis of C-KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer Suppl 2005;3(2):216. DOI: 10.1016/S1359-6349(05)81052-3.

43. Стилиди И.С., Архири П.П., Никулин М.П. Хирургическое лечение больных с рецидивными и метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии 2011;57(4):508–12.

44. Gaal J., Stratakis C.A., Carney J.A. et al. SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 2011;24(1):147–51. DOI: 10.1038/modpathol.2010.185.

45. Corless C.L., McGreevey L., Town A. et al. KIT gene deletions at the intron 10-exon 11 boundary in GI stromal tumors. J Mol Diagn 2004;6(4):366–70. DOI: 10.1016/S1525-1578(10)60533-8.

46. Shen Y.Y., Ma X.L., Wang M. et al. Exon 11 homozygous mutations and intron 10/exon 11 junction deletions in the KIT gene are associated with poor prognosis of patients with gastrointestinal stromal tumors. Cancer Med 2020;9(18):6485–96. DOI: 10.1002/cam4.3212.

47. Cavnar M.J., Seier K., Curtin C. et al. Outcome of 1000 patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) treated by surgery in the pre- and post-imatinib eras. Ann Surg 2021;273(1):128–38. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003277.

48. Astolfi A., Indio V., Nannini M. et al. Targeted deep sequencing uncovers cryptic KIT mutations in KIT/PDGFRA/SDH/RAS-P Wild-Type GIST. Front Oncol 2020;10:504. DOI: 0.3389/fonc.2020.00504.