Иммунологические маркеры прогноза ответа на иммунотерапию при немелкоклеточном раке легкого

Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа стала стандартом лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Однако, несмотря на выявление в клинической практике экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1, определяющей эффективность терапии, до 80 % пациентов с данной патологией не отвечают на лечение.

Цель исследования – оценить прогностическую роль клинических и иммунологических маркеров при использовании ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в монорежиме в ≥2 линиях распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Материалы и методы. В исследование включены 45 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавшие ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (1-я группа), а также 30 пациентов с данной патологией, которым проводили в 1-й линии химиотерапию (2-я группа). У всех больных до начала лечения не было аутоиммунных заболеваний. Определение аутоантител, β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6, интерлейкина 18 и HLA-DRB1 в 1-й группе проводилось через 2 мес после начала терапии, а во 2-й – перед началом очередного цикла химиотерапии.

Результаты. В 1‑й группе наличие мутаций EGFR / ALK является независимым предиктором низких показателей выживаемости без прогрессирования (p = 0,018). В ходе однофакторного анализа было выявлено, что нейтрофильнолимфоцитарное отношение до начала применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа <5 (p = 0,009) и появление иммуноопосредованных нежелательных явлений (p = 0,038) связаны с высокими показателями выживаемости без прогрессирования. В 1-й группе уровень β-2-микроглобулина был ниже при длительности ответа ≥6 мес, чем при прогрессировании <6 мес: 1,7 и 2,9 мг / л соответственно (p <0,0001). У пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, с уровнем β-2-микроглобулина ≥2,5 мг / л наблюдаются более низкие показатели выживаемости без прогрессирования, чем у пациентов со значением этого маркера <2,5 мг / л: 168 дней и значение не достигнуто соответственно (p = 0,017). При длительности ответа ≥6 мес значение неоптерина оказалось ниже, чем при прогрессировании заболевания: 8,6 и 13,4 нмоль / л соответственно (p <0,0001). Показатели выживаемости без прогрессирования были хуже у больных с уровнем неоптерина ≥12 нмоль / л, чем у больных с уровнем этого маркера <12 нмоль / л (медиана 164 дня и значение не достигнуто соответственно; p = 0,0007). По результатам многофакторного анализа β-2-микроглобулин ≥2,5 мг / л (p = 0,006) и неоптерин ≥12 нмоль / л (p = 0,027) оказались независимыми предикторами более короткой выживаемости без прогрессирования. Низкие уровни интерлейкина 6 и интерлейкина 18, а также антитела к тиреоидной пероксидазе связаны с ответом ≥6 мес. Ген HLA-DRB1*03 ассоциирован с ответом ≥6 мес, а также с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими аллельными вариантами. Уровни β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6 и интерлейкина 18 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой оказались выше (p <0,0001).

Заключение. Иммунологические маркеры могут служить перспективными прогностическими факторами у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого при применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

1. Bai R., Lv Z., Xu D., Cui J. Predictive biomarkers for cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors. Biomark Res 2020;8:34. DOI: 10.1186/s40364-020-00209-0.

2. Pourmir I., Gazeau B., de Saint Basile H., Fabre E. Biomarkers of resistance to immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer: myth or reality? Cancer Drug Resist 2020;3:276–86. DOI: 10.20517/cdr.2020.14.

3. Möller M., Turzer S., Schütte W. et al. Blood immune cell biomarkers in patient with lung cancer undergoing treatment with checkpoint blockade. J Immunother 2020;43(2):57–66. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000297.

4. Salmaninejad A., Valilou S.F., Shabgah A.G. et al. PD-1/PD-L1 pathway: basic biology and role in cancer immunotherapy. J Cell Physiol 2019;234(10):16824–37. DOI: 10.1002/jcp.28358.

5. Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 – positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.

6. Duchemann B., Remon J., Naigeon M. et al. Integrating circulating biomarkers in the immune checkpoint inhibitor treatment in lung cancer. Cancers (Basel) 2020;12(12):3625. DOI: 10.3390/cancers12123625.

7. Wang L., Hu Y., Wang S. et al. Biomarkers of immunotherapy in non-small cell lung cancer. Oncol Lett 2020;20(5):139. DOI: 10.3892/ol.2020.11999.

8. Prelaj A., Tay R., Ferrara R. et al. Predictive biomarkers of response for immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer 2019;106:144–59. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.002.

9. Zhang H., Cui B., Zhou Y. et al. B2M overexpression correlates with malignancy and immune signatures in human gliomas. Sci Rep 2021;11:5045. DOI: 10.1038/s41598-021-84465-6.

10. Xie J., Wang Y., Freeman M.E. et al. β2-microglobulin as a negative regulator of the immune system: high concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells. Blood 2003;101(10):4005–12. DOI: 10.1182/blood-2002-11-3368.

11. Melichar B., Spisarová M., Bartoušková et al. Neopterin as a biomarker of immune response in cancer patients. Ann Transl Med 2017;5(13):280. DOI: 10.21037/atm.2017.06.29.

12. Keegan A., Ricciuti B., Garden P. et al. Plasma IL-6 changes correlate to PD-1 inhibitor responses in NSCLC. J Immunother Cancer 2020;8:e000678. DOI: 10.1136/jitc-2020-000678.

13. Hussaini S., Chehade R., Boldt R.G. et al. Association between immune-related side effects and efficacy and benefit of immune checkpoint inhibitors – A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2021;92:102134. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102134.

14. Basak E.A., van der Meer J.W.M., Hurkmans D.P. et al. Overt thyroid dysfunction and anti-thyroid antibodies predict response to anti-PD-1 immunotherapy in cancer patients. Thyroid 2020;30(7):966–73. DOI: 10.1089/thy.2019.0726.