ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ЦИРКАДНЫМ РИТМОМ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ НА ПРИМЕРЕ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Белки циркадных ритмов контролируют транскрипцию около 10 % генов клетки, вызывая ритмичность экспрессии так называемых clock-контролируемых генов в течение цикла приблизительно в 24 ч. Эпидемиологические исследования подтверждают существование связи между нарушениями циркадных ритмов и развитием злокачественных опухолей, в том числе и рака молочной железы. Задачей настоящего исследования было на примере клеточных линий рака молочной железы человека MCF-7, ZR-75-1 и BT-474 определить, существуют ли различия в уровне экспрессии генов циркадного ритма в сравнении с линией условно нормальных эпителиальных клеток молочной железы MCF10A; а также выяснить, возможна ли корреляция между уровнем экспрессии циркадных генов в клетках рака молочной железы и их устойчивостью к противоопухолевым соединениям. В работе показано существенное снижение уровня экспрессии циркадного гена Per1 в опухолевых линиях. Однако предположение о возможном влиянии Per1 на устойчивость к противоопухолевым соединениям статистически не подтвердилось. Интересно, что при установлении фенотипа множественной лекарственной устойчивости в опухолевой клеточной сублинии MCF-7_D отмечается повышение уровня экспрессии Bmal1, Per1 и Cry1. Однако возможная связь между уровнем циркадных генов и устойчивостью к противоопухолевым соединениям не очевидна. Результаты этих пилотных экспериментов требуют дальнейших подтверждений.

циркадные ритмы, рак молочной железы, множественная лекарственная устойчивость, цитотоксичность, противоопухолевые препараты

1. Kondratov R.V., Antoch M.P. The clock proteins, aging and tumorigenesis. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2007;72:477–82.

2. Hughes M., Deharo L., Pulivarthy S.R. et al. High-resolution time course analysis of gene expression from pituitary. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2007;72:381–6.

3. Igarashi T., Izumi H., Uchiumi T. et al. Clock and ATF transcription system regulates drug resistance in human cancer cell lines. Oncogene 2007;26(33):4749–60.

4. Tynes T., Hannevik M., Andersen A. et al. Incidence of breast cancers in Norwegian female radio and telegraph operators. Cancer Causes Control 1996;7(2):197–204.

5. Climent J., Perez-Losada J., Quigley D.A. et al. Deletion of the PER3 gene on chromosome 1p36 in recurrent ER-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28(23):3770–8.

6. Cao Q., Gery S., Dashti A. et al. A role for the clock gene per1 in prostate cancer. Cancer Res 2009;69(19):7619–25.

7. Alhopuro P., Björklund M., Sammalkorpi H. et al. Mutations in the circadian gene CLOCK in colorectal cancer. Mol Cancer Res 2010;8(7):952–60.

8. Conlon M., Lightfoot N., Kreiger N. Rotating shift work and risk of prostate cancer. Epidemiology 2007;18(1):182–3.

9. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses, health study. J Natl Cancer Inst 2003;95(11):825–8.

10. Viswanathan A.N., Hankinson S.E., Schernhammer E.S. Night shift work and the risk of endometrial cancer. Cancer Res 2007;67(21):10618–22.

11. Fang L., Yang Z., Zhou J. et al. Circadian clock gene CRY2 degradation is involved in chemoresistance of colorectal cancer. Mol Cancer Ther 2015;14(6):1476–87.

12. Holliday D.L., Speirs V. Choosing the right cell line for breast cancer research. Breast Cancer Res 2011;13(4):215.

13. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods 2001;25(4):402–8.

14. De Jonge H.J., Fehrmann R.S., de Bont E.S. Evidence based selection of housekeeping genes. PLoS One 2007;2(9):e898.