Мутационный профиль диффузной В-крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе

Введение. Рецидив диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы в центральной нервной системе в подавляющем большинстве случаев является фатальным проявлением заболевания. изучение мутационного профиля лимфомы может способствовать улучшению точности прогноза рецидива в центральной нервной системе и обоснованию отбора пациентов для профилактического лечения.

Цель исследования - изучить мутационный профиль случаев диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе.

Материалы и методы. На платформе Illumina выполнено полноэкзомное секвенирование диагностических образцов диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе. проанализирована панель, включающая более 70 генов.

Результаты. можно выделить 4 основные группы генетических событий в исследованных образцах, а именно: сочетанные мутации в генах сигнальных путей NF-кВ (MYD88, NOTCH1, CD79B, CARD11) и JAK-STAT (PIM1, STAT6), а также аберрации в главном онкосупрессоре ТР53 и генах системы ремоделирования хроматина (ARID1A, KMT2D, EP300, SMARCA4). в группе исследования выявлена рекуррентная мутация c. 794T>C, p.L265P MYD88. Среди других находок следует отметить мутации в генах CIITA и CD58, имеющих значение в уклонении опухолевых клеток от иммунного надзора.

Заключение. Несмотря на кажущуюся гетерогенность мутационного профиля диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе, в большинстве случаев для опухолевых клеток были характерны генетические нарушения, приводящие к продукции злокачественными лимфоцитами большого количества провоспалительных цитокинов, а также аберрации, снижающие иммуногенность и способствующие избеганию опухолью иммунного надзора.

1. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. и др. Мутации в генах ARID1A и SMARCA4 при рецидивах диффузной В-крупноклеточной лимфомы с поражением ЦНС. Медицинская генетика 2020;19(6):90-2. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.06.90-92

2. Savage K.J. Secondary CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma: defining high-risk patients and optimization of prophylaxis strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):578-86. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.578

3. Ollila T.A., Olszewski A.J. Extranodal diffuse large B сеЦ Lymphoma: molecular features, prognosis, and risk of central nervous system recurrence. Curr Treat Options Oncol 2018;19(8):38. DOI: 10.1007/s11864-018-0555-8

4. Grimm K.E., O'Malley D.P. Aggressive B cell lymphomas in the 2017 revised WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Ann Diagn Pathol 2019;38:6-10. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2018.09.014

5. Illerhaus G. CNS relapse in DLBCL: a calculable risk? Blood 2021;137(8):1011-2. DOI: 10.1182/blood.2020009269

6. Hall K.H., Panjic E.H., Valla K. et al. How to decide which DLBCL patients should receive CNS prophylaxis. Oncology (Williston Park) 2018;32(6):303-9.

7. Ma'koseh M., Tamimi F., Abufara A. et al. Impact of Central Nervous System International Prognostic Index on the treatment of diffuse large B cell lymphoma. Cureus 2021;13(8):e16802. DOI: 10.7759/cureus.16802

8. Nagpal S., Glantz M.J. Treatment and prevention of secondary CNS lymphoma. Semin Neurol 2010;30(3):263-72. DOI: 10.1055/s-0030-1255222

9. Voropaeva E., Beresina O., Pospelova T. et al. Mutational profile of diffuse large B-cell lymphoma with central nervous system relapse: analysis of CBioPortal for Cancer Genomics database. 2020 Cognitive Sciences, Genomics and Bioinformatics (CSGB) 2020:190-4. DOI: 10.1109/CSGB51356.2020.9214638.

10. NGS WIZARD by Genomenal. Доступно по: https://www.genomenal.ru/. NGS WIZARD by Genomenal. (In Russ.). Available at: https://www.genomenal.ru/.

11. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U. et al. Integrative analysis of complex cancer Genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal 2013;6(269):pl1. DOI: 10.1126/scisignal.2004088.

12. Jay J.J., Brouwer C. Lollipops in the clinic: information dense mutation plots for precision medicine. PLoS One 2016;11(8):e0160519. DOI: 10.1371/journal.pone.0160519

13. Salem M.E., Bodor J.N., Puccini A. et al. Relationship between MLH1, PMS2, MSH2 and MSH6 gene-specific alterations and tumor mutational burden in 1057 microsatellite instability-high solid tumors. Int J Cancer 2020;147(10):2948-56. DOI: 10.1002/ijc.33115

14. Ortega-Molina A., Boss I., Canela A. et al. The histone lysine methyltransferase KMT2D sustains a gene expression program that represses B cell lymphoma development. Nat Med 2015;21:1199-208. DOI: 10.1038/nm.3943. DOI: 10.1038/nm.3943

15. Garbati M.R., Thompson R.C., Haery L., Gilmore T.D. A rearranged EP300 gene in the human B-cell lymphoma cell line RC-K8 encodes a disabled transcriptional co-activator that contributes to cell growth and oncogenicity. Cancer Letters 2011;302:76-83. DOI: 10.1016/j.canlet.2010.12.018

16. Hu B., Lin J.-Z., Yang X.-B., Sang X.-T. The roles of mutated SWI/SNF complexes in the initiation and development of hepatocellular carcinoma and its regulatory effect on the immune system: A review. Cell Proliferation 2020;00:e12791. DOI: 10.1111/cpr.12791

17. Schmitz N., Nickelsen M., Savage K.J. Central nervous system prophylaxis for aggressive B-cell lymphoma: who, what, and when? Hematol Oncol Clin North Am 2016;30:1277-91. DOI: 10.1016/j.hoc.2016.07.008

18. Karube K., Enjuanes A. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. Leukemia 2018;32(3):675-84. DOI: 10.1038/leu.2017.251

19. Schmitz R., Wright G.W. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-Cell lymphoma. N Engl J Med 2018;378(15):1396-407. DOI: 10.1056/NEJMoa1801445

20. Jardin F. Next generation sequencing and the management of diffuse large B-cell lymphoma: from whole exome analysis to targeted therapy. Discov Med 2014;18(97):51-65.

21. Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum and the functional significance of mutations in TP53 gene in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Mol Biol (Mosk) 2017;51(1):64v72. DOI: 10.7868/S0026898416060227

22. cBioPortal for Cancer Genomics. Available at: https://www.cbioportal.org/.

23. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J. et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 2018;24:679-90. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8

24. Lauw M.I.S., Lucas C.-H.G., Ohgami R.S., Wen K.W. Primary central nervous system lymphomas: a diagnostic overview of key histomorphologic, immunophenotypic, and genetic features. Diagnostics (Basel) 2020;10(12):1076. DOI: 10.3390/diagnostics10121076

25. deGroen R.A.L., Schrader A.M.R., Kersten M.J. et al. MYD88 in the driver's seat of B-cell lymphomagenesis: from molecular mechanisms to clinical implications. Haematologica 2019;104(12):2337-48. DOI: 10.3324/haematol.2019.227272

26. Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B cell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell 2020;37(4):551-68 e514. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015

27. Wagener R., Seufert J. The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 2019;133(9):962-6. DOI: 10.1182/blood-2018-07-864025

28. Smith M.C., Kressin M.K., Crawford E. et al. B lymphoblastic leukemia with a novel t(11;15) (q23;q15) and unique Burkittoid morphologic and immunophenotypic findings in a 9-year-old boy. Lab Med Fall 2015;46(4):320-6. DOI: 10.1309/LM0BOC84GSQGHYKD

29. Greenough A., Dave S.S. New clues to the molecular pathogenesis of Burkitt lymphoma revealed through next-generation sequencing. Curr Opin Hematol 2014;21(4):326-32. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000059

30. Giulino-Roth L., Wang K. Targeted genomic sequencing of pediatric Burkitt lymphoma identifies recurrent alterations in antiapoptotic and chromatin-remodeling genes. Blood 2012;120(26):5181-4. DOI: 10.1182/blood-2012-06-437624.

31. Love C., Sun Z., Jima D. et al. The genetic landscape of mutations in Burkitt lymphoma. Nat Genet 2012;44(12):1321-5. DOI: 10.1038/ng.2468

32. Helming K.C., Wang X. Vulnerabilities of mutant SWI/SNF complexes in cancer. Cancer Cell 2014;26(3):309-17. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.07.018

33. Bogershausen N., Wollnik B. Mutational landscapes and phenotypic spectrum of SWI/SNF-related intellectual disability disorders. Front Mol Neurosci 2018;11:252. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00252

34. Dhodapkar M.V. Navigating the Fas lane to improved cellular therapy for cancer. J Clin Invest 2019;129(4):1522-3. DOI: 10.1172/JCI127581

35. Rimsza L.M., Roberts R.A., Campo E. et al. Loss of major histocompatibility class II expression in non-immune privileged site diffuse large B cell lymphoma is highly coordinated and not due to chromosomal deletions. Blood 2006;107:1101-7. DOI: 10.1182/blood-2005-04-1510

36. Blagih J., Buck M.D. p53, cancer and the immune response. J Cell Sci 2020;133(5):jcs237453. DOI: 10.1242/jcs.237453

37. Cortez M.A., Ivan C., Valdecanas D. et al. PDL1 regulation by p53 via miR-34. J Natl Cancer Inst 2016;108:djv303.. DOI: 10.1093/jnci/djv303

38. Broseus J., Chen G., Valdecanas D. et al. Relapsed diffuse large B-cell lymphoma present different genomic profiles between early and late relapses. Oncotarget 2016;7(51):83987-4002. DOI: 10.18632/oncotarget.9793

39. Lee B., Lee H., Cho J. et al. Mutational profile and clonal evolution of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Front Oncol 2021;11:628807. DOI: 10.3389/fonc.2021.628807

40. Coccaro N., Anelli L., Zagaria A. et al. Molecular complexity of diffuse large B-cell lymphoma: can it be a roadmap for precision medicine? Cancers 2020;12(1):185. DOI: 10.3390/cancers12010185

41. Angeli E., Nguyen T.T., Janin A. et al. How to make anticancer drugs cross the blood-brain barrier to treat brain metastases. Int J Mol Sci 2019;21(1):22. DOI: 10.3390/ijms21010022

42. Tsang M., Rubenstein J.L., Rubenstein J.L. Primary central nervous system lymphoma in older adults and the rationale for maintenance strategies: a narrative review. Ann Lymphoma 2021;5:25. DOI: 10.21037/aol-20-43

43. Mukasa A. Genome medicine for brain tumors: current status and future perspectives. Neurol Med Chir 2020;60(11):531-42.. DOI: 10.2176/nmc.ra.2020-0175

44. Haile W.B., Gavegnano C., Tao S. et al. The Janus kinase inhibitor ruxolitinib reduces HIV replication in human macrophages and ameliorates HIV encephalitis in a murine model. Neurobiol Dis 2016;92(Pt. B):137-43. DOI: 10.1016/j.nbd.2016.02.007

45. Annese T., Tamma R., De Giorgis M. et al. RNAscope dual ISH-IHC technology to study angiogenesis in diffuse large B-cell lymphomas. Histochem Cell Biol 2020;153(3):185-92. DOI: 10.1007/s00418-019-01834-z

46. Rubenstein J.L., Geng H., Fraser E.J.. et al. Phase 1 investigation of lenalidomide/rituximab plus outcomes of lenalidomide maintenance in relapsed CNS lymphoma. Blood Adv 2018;2(13):1595-607. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017014845

47. Ghesquieres H., Chevrier M., Laadhari M. et al. Lenalidomide in combination with intravenous rituximab (REVRI) in relapsed/ refractory primary CNS lymphoma or primary intraocular lymphoma: a multicenter prospective ‘proof of concept' phase II study of the French Oculo-Cerebral lymphoma (LOC) Network and the Lymphoma Study Association (LYSA). Ann Oncol 2019;30(4):621-8. DOI: 10.1093/annonc/mdz032

48. De Groen R.A.L., Schrader A.M.R., Kersten M.J. et al. MYD88 in the driver's seat of B-cell lymphomagenesis: from molecular mechanisms to clinical implications. Vermaat Haematologica 2019;104(12):2337-48. DOI: 10.1093/annonc/mdz032

49. Wudhikarn K., Pennisi M., Garcia-Recio M. et al. DLBCL patients treated with CD19 CAR T cells experience a high burden of organ toxicities but low nonrelapse mortality. Blood Adv 2020;4(13):3024-33. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001972

50. Nayak L., Iwamoto F.M., LaCasce A. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood 2017;129(23):3071-3. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764209

51. Grommes C., Nayak L., Tun H.W., Batchelor T.T. Introduction of novel agents in the treatment of primary CNS lymphoma. Neuro Oncol 2019;21(3):306-13. DOI: 10.1093/neuonc/noy193

52. Wellenstein M.D., de Visser K.E. Cancer-cell-intrinsic mechanisms shaping the tumor immune landscape. Immunity 2018;48(3): 399-416. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.004

53. Яшин К.С., Медяник И.А. Иммунотерапия злокачественных опухолей головного мозга (обзор). СТМ 2014;6(4):189-200.