Экспрессионная гетерогенность генов семейства ABC-транспортеров и генов химиочувствительности в опухоли желудка, канцероматозе и метастазах в лимфатические узлы

Введение. Установлено, что метастатическим опухолям (в частности раку желудка) свойственна гетерогенность между первичными и метастатическими очагами. Такой тип гетерогенности является причиной низкой эффективности терапии, поэтому его следует учитывать при лечении первично-метастатических форм опухоли. В связи с этим сравнительный анализ экспрессии генов ABC-транспортеров и генов химиочувствительности позволит в определенной мере охарактеризовать резистентность и чувствительность первичной опухоли, канцероматоза и метастазов к терапии и дать основу для персонализированного подхода в лечении.
Цель – оценка экспрессионной гетерогенности генов ABC-транспортеров и генов химиочувствительности в опухоли желудка, канцероматозе и метастазах в лимфатические узлы.
Материалы и методы. В исследование включен 41 больной с диссеминированным раком желудка IV стадии с канцероматозом брюшины. Всем пациентам выполнена операция в объеме паллиативной гастрэктомии по Ру. После хирургического вмешательства в зависимости от показаний проводилась химиотерапия по схемам GemCap + С, FOLFIRI + С, XELIRI + C, PC. РНК выделяли с помощью набора RNeasy Plus mini Kit (Qiagen, Германия). Уровень экспрессии генов ABC-транспортеров (ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2) и генов химиочувствительности (BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2α, TUBβ3, TYMS, GSTP1) в первичной опухоли, канцероматозе и метастазе в лимфатические узлы оценивали с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).
Результаты. Показано, что уровень экспрессии исследуемых генов сильно варьирует. Из генов ABC-транспортеров наибольшее значение экспрессии для опухолевой ткани желудка, канцероматоза и метастаза в лимфатические узлы выявлено для ABCG1 (3,1 ± 1,1; max 32,0), ABCG2 (7,9 ± 2,3; max 54,1) и ABCG2 (9,6 ± 3,8; max 100,9) соответственно. Среди генов химиочувствительности гиперэкспрессия в этих тканях была характерна только для TOP2α (17,2 ± 5,9; max 161,9; 10,8 ± 4,1; max 105,1; 35,3 ± 0,8; max 439,6 соответственно). Установлено, что уровень экспрессии генов TOP2α и BRCA1 выше в метастазах в лимфатических узлах по сравнению с опухолевой тканью желудка и канцероматозом (p = 0,005 и p = 0,001 соответственно), тогда как экспрессия гена ABCC1 статистически значимо выше в канцероматозе (p = 0,03).
Заключение. Таким образом, прослеживается высокий уровень экспрессионной гетерогенности при раке желудка, влияющей на паттерны экспрессии различных генов в разных локализациях. Точное определение профиля экспрессии исследуемых генов в первичной опухоли и метастазах позволит подобрать тактику лечения и схемы химиотерапии, которые с наибольшей вероятностью будут эффективны в каждом конкретном случае.

1. Smyth E.C., Nilsson M., Grabsch H.I. et al. Gastric cancer. Lancet 2020;396(10251):635–48. DOI: 10.1016/s0140-6736(20)31288-5

2. Bhatia S., Frangioni J.V., Hoffman R.M. et al. The challenges posed by cancer heterogeneity. Nat Biotechnol 2012;30(7):604–10. DOI: 10.1038/nbt.2294

3. Pectasides E., Stachler M.D., Derks S. et al. Genomic heterogeneity as a barrier to precision medicine in gastroesophageal adenocarcinoma. Cancer Discov 2018;8(1):37–48. DOI: 10.1158/2159-8290.cd-17-0395

4. Gullo I., Carneiro F., Oliveira C., Almeida G.M. Heterogeneity in gastric cancer: from pure morphology to molecular classifications. Pathobiology 2018;85(1–2):50–63. DOI: 10.1159/000473881

5. Marusyk A., Polyak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochim Biophys Acta 2010;1805(1):105–17. DOI: 10.1016/j.bbcan.2009.11.002

6. De Aretxabala X., Yonemura Y., Sugiyama K. et al. Gastric cancer heterogeneity. Cancer 1989;63(4):791–8. DOI: 10.1002/1097-0142(19890215)63:4<791::aidcncr2820630431>3.0.co;2-w

7. Amato M., Perrone G., Righi D. et al. HER2 status in gastric cancer: comparison between primary and distant metastatic disease. Pathol Oncol Res 2017;23(1):55–61. DOI: 10.1007/s12253-016-0082-5

8. Cho E.Y., Park K., Do I. et al. Heterogeneity of ERBB2 in gastric carcinomas: a study of tissue microarray and matched primary and metastatic carcinomas. Mod Pathol 2013;26(5):677–84. DOI: 10.1038/modpathol.2012.205

9. Silva A.N., Coffa J., Menon V. et al. Frequent coamplification of receptor tyrosine kinase and downstream signaling genes in Japanese primary gastric cancer and conversion in matched lymph node metastasis. Ann Surg 2018;267(1):114–21. DOI: 10.1097/SLA.0000000000002042

10. Zhou K.I., Peterson B., Serritella A. et al. Spatial and temporal heterogeneity of PD-L1 expression and tumor mutational burden in gastroesophageal adenocarcinoma at baseline diagnosis and after chemotherapy. Clin Cancer Res 2020;26(24):6453–63. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2085.

11. Robey R.W., Pluchino K.M., Hall M.D. et al. Revisiting the role of ABC transporters in multidrug-resistant cancer. Nat Rev Cancer 2018;18(7): 452–64. DOI: 10.1038/s41568-018-0005-8

12. Liu X. ABC family transporters, in drug transporters in drug disposition, effects and toxicity. Adv Exp Med Biol 2019;1141(1):13–100. DOI: 10.1007/978-981-13-7647-4_5

13. Amawi H., Sim H.-M., Tiwari A.K. et al. ABC family transporters, in drug transporters in drug disposition, effects and toxicity. Adv Exp Med Biol 2019;1141(1):549–80. DOI: 10.1007/978-981-13-7647-4_5

14. Tsyganov M.M., Freidin M.B., Ibragimova M.K. et al. Genetic variability in the regulation of the expression cluster of MDR genes in patients with breast cancer. Cancer Chem Pharmacol 2017;80(2):251–60. DOI: 10.1007/s00280-017-3354-1

15. Mao X., He Z., Zhou F. et al. Prognostic significance and molecular mechanisms of adenosine triphosphate-binding cassette subfamily C members in gastric cancer. Medicine (Baltimore) 2019;98(50):1–12. DOI: 10.1097/MD.0000000000018347

16. Araújo T., Seabra A., Lima E. et al. Recurrent amplification of RTEL1 and ABCA13 and its synergistic effect associated with clinicopathological data of gastric adenocarcinoma. Mol Cytogenet 2016;9(1):1–7. DOI: 10.1186/s13039-016-0260-x

17. Tsyganov M., Rodionov E., Miller S. et al. Substantiation of expressive markers use to personalize lung cancer chemotherapy. Antibiot Khimioter 2015;60(9–10):38–45.

18. Wei K.-K., Jiang L., Wei Y.-Y. et al. The prognostic value of ERCC1 expression in gastric cancer patients treated with platinum-based chemotherapy: a meta-analysis. Tumor Biol 2014;35(9):8721–31. DOI: 10.1007/s13277-014-2128-1

19. Chen W., Wang J., Li X. et al. Prognostic significance of BRCA1 expression in gastric cancer. Med Oncol 2013;30(1):1–6. DOI: 10.1007/s12032-012-0423-5

20. Huang J., Hu H., Xie Y. et al. Effect of TUBB3, TS and ERCC1 mRNA expression on chemoresponse and clinical outcome of advanced gastric cancer by multiplex branched-DNA liquid chip technology. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2013;38(6): 582–9. (In Chinese). DOI: 10.3969/j.issn.1672-7347.2013.06.006

21. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004;10(4):273–94. DOI: 10.1002/cncr.20298

22. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Nucleic Acids Res 2001;29(9):e45. DOI: 10.1093/nar/29.9.e45

23. Sung J.-Y., Shin H.-T., Sohn K.-A. et al. Assessment of intratumoral heterogeneity with mutations and gene expression profiles. PLoS One 2019;14(7):1–15. DOI: 10.1371/journal.pone.0219682

24. Gyanchandani R., Lin Y., Lin H.-M. et al. Intratumor heterogeneity affects gene expression profile test prognostic risk stratification in early breast cancer. Clin Cancer Res 2016;22(21):5362–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2889

25. Tober J.M., Halske C., Behrens H.-M. et al. Intratumoral heterogeneity and loss of ARID1A expression in gastric cancer correlates with increased PD-L1 expression in Western patients. Hum Pathol 2019;94(1):98–109. DOI: 10.1016/j.humpath.2019.09.016

26. Durbecq V., Paesmans M., Cardoso F. et al. Topoisomerase-IIα expression as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either with single-agent doxorubicin or single-agent docetaxel. Mol Cancer Ther 2004;3(10):1207–14. DOI: 10.1158/1535-7163.1207.3.10

27. De Oliveira J., Felipe A.V., Neto R.A. et al. Association between ABCB1 immunohistochemical expression and overall survival in gastric cancer patients. Asian Pac J Cancer Prevent 2014;15(16):6935–8. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.16.6935

28. Zhang G., Wang Z., Qian F. et al. Silencing of the ABCC4 gene by RNA interference reverses multidrug resistance in human gastric cancer. Oncol Rep 2015;33(3):1147–54. DOI: 10.3892/or.2014.3702

29. Zhu C.-Y., Lv Y.-P., Yan D.-F. et al. Knockdown of MDR1 increases the sensitivity to adriamycin in drug resistant gastric cancer cells. Asian Pac J Cancer Prev 2013;14(11):6757–60. DOI: 10.7314/apjcp.2013.14.11.6757

30. Li S.-C., Ma R., Wu J.-Z. et al. Delineation of gastric cancer subtypes by co-regulated expression of receptor tyrosine kinases and chemosensitivity genes. Am J Transl Res 2015;7(8):1429–39.

31. Cao Y., Zhang G., Wang P. et al. Clinical significance of UGT1A1 polymorphism and expression of ERCC1, BRCA1, TYMS, RRM1, TUBB3, STMN1 and TOP2A in gastric cancer. BMC Gastroenterol 2017;17(1):1–13. DOI: 10.1186/s12876-016-0561-x

32. Terashima M., Ichikawa W., Ochiai A. et al. TOP2A, GGH, and PECAM1 are associated with hematogenous, lymph node, and peritoneal recurrence in stage II/III gastric cancer patients enrolled in the ACTS-GC study. Oncotarget 2017;8(34):57574–82. DOI: 10.18632/oncotarget.15895

33. Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Ibragimova M.K. et al. Personalized prescription of chemotherapy based on assessment of mRNA expression of BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2α, TUBβ3, TYMS, and GSTP1 genes in tumors compared to standard chemotherapy in the treatment of non-small-cell lung cancer. J Personal Med 2022;12(10):1647.

34. Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Gaptulbarova K.A. et al. DNA Copy number aberrations and expression of ABC transporter genes in breast tumour: correlation with the effect of neoadjuvant chemotherapy and prognosis of the disease. Pharmaceutics 2022;14(5):1–19. DOI: 10.3390/pharmaceutics14050948

35. Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Garbukov E.Y. et al. Predictive and prognostic significance of mRNA Expression and DNA copies aberrations of ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TUBB3, TYMS, and GSTP1 genes in patients with breast cancer. Diagnostics 2022;12(2):1–15. DOI: 10.3390/diagnostics12020405

36. Moiseyenko V.M., Volkov N.M., Suspistin E.N. et al. Evidence for predictive role of BRCA1 and bTUBIII in gastric cancer. Med Oncol 2013;30(2):1–9. DOI: 10.1007/s12032-013-0545-4