Мутации в гене PIK3CA при раке молочной железы с низкой экспрессией белка HER2 / neu

Введение. Нарушения в PI3K-зависимом каскаде (PI3K – фосфоинозитид-3-киназа) характерны для всех типов рака молочной железы (РМЖ). В частности, 30–40 % пациенток с распространенным / метастатическим гормонпозитивным HER2-отрицательным (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2; рецептор эпидермального фактора роста, тип 2) РМЖ несут мутации PIK3CA в опухолевых клетках. Обнаружение этих мутаций у пациенток с гормон-позитивным HER2-отрицательным РМЖ имеет большое клиническое значение, поскольку они являются предиктором чувствительности опухоли к ингибитору PI3K алпелисибу. По статусу экспрессии белка HER2 / neu всех больных с гормон-позитивным HER2-отрицательным РМЖ можно разделить на 2 группы: с низкой экспрессией HER2 / neu (оценками 0, 1+ или 2+ по данным иммуногистохимического исследования и отрицательным результатом гибридизации in situ) и отсутствием экспрессии этого белка.
Цель работы – установить, существуют ли различия в характере и распространенности мутаций в гене PIK3CA у пациентов с низкой экспрессией HER2 / neu и отсутствием экспрессии этого белка.
Материалы и методы. Исследованы 32 образца люминального HER2-отрицательного иммунофенотипа РМЖ, которые по характеру экспрессии HER2 / neu разделены на 2 группы: с низкой экспрессией HER2 / neu (n = 15) и ее отсутствием (n = 17). Наличие мутаций в гене PIK3CA определяли с помощью коммерчески доступного набора cobas PIK3CA MutationTest (Roche, Швейцария) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на материале из парафиновых блоков (тканевой биопсии).
Результаты. Мутации в гене PIK3CA выявлены в 37,5 % случаев, из них в 2 случаях определена мутация p.E542K, в 3 – p.E545Х, в 6 – p.H1047Х, в 1 – p.N345K. При анализе мутационного статуса обеих групп обнаружены статистически значимые различия по количественному распределению мутаций в гене PIK3CA. Частота этих мутаций была достоверно выше в опухолях с низкой экспрессией HER2 / neu (р = 0,0268).
Заключение. Таким образом, выявлены характерные генетические изменения у пациенток с РМЖ с низкой экспрессией HER2 / neu. Эти изменения являются потенциальными мишенями для таргетной терапии, что важно для клинической практики, поскольку открывает новые возможности в лечении больных РМЖ с низкой экспрессией HER2 / neu.

1. Yang J., Nie J., Ma X. et al. Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Mol Cancer 2019;18(1):26. DOI: 10.1186/s12943-019-0954-x

2. Соколова Т.Н., Соловьева Т.И., Алексахина С.Н. и др. Клинико-морфологические особенности опухолей молочной железы с мутациями PIK3CA у российских больных: наблюдательное исследование. Современная онкология 2022;24(1):12–23. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201435

3. Martínez-Sáez O., Chic N., Pascual T. et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res 2020;22(1):45. DOI: 10.1186/s13058-020-01284-9

4. Miricescu D., Totan A., Stanescu-Spinu I.I. et al. PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in breast cancer: from molecular landscape to clinical aspects. Int J Mol Sci 2020;22(1):173. DOI: 10.3390/ijms22010173

5. Criscitiello C., Marra A., Curigliano G. PIK3CA mutation assessment in HR+/HER2− metastatic breast cancer: overview for oncology clinical practice. J Mol Pathol 2021;2(1):42–54. DOI: 10.3390/jmp2010005

6. Vasan N., Razavi P., Johnson J.L. et al. Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors. Science 2019;366(6466):714–23. DOI: 10.1126/science.aaw9032

7. Agostinetto E., Rediti M., Fimereli D. et al. HER2-low breast cancer: molecular characteristics and prognosis. Cancers (Basel) 2021;31(11):2824. DOI: 10.3390/cancers13112824

8. Denkert C., Seither F., Schneeweiss A. et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol 2021;22(8):1151–61. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6

9. Miglietta F., Griguolo G., Bottosso M. et al. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer 2022;8(1):66. DOI: 10.1038/s41523-022-00434-w

10. Wolff A.C., McShane L.M., Hammond M.E.H. et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Arch Pathol Lab Med 2018;142(11):1364–82. DOI: 10.1200/JCO.2018.77.8738

11. Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M. et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol 2020;38(17):1951–62. DOI: 10.1200/JCO.19.02488

12. Modi S., Jacot W., Yamashita T. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387(1):9–20. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

13. Zhang G., Ren C., Li C. et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med 2022;20(1):142. DOI: 10.1186/s12916-022-02346-9

14. Migliaccio I., Paoli M., Risi E. et al. PIK3CA co-occurring mutations and copy-number gain in hormone receptor positive and HER2 negative breast cancer. NPJ BreastCancer 2022;8(1):24. DOI: 10.1038/s41523-022-00382-5

15. Fusco N., Malapelle U., Fassan M. PIK3CA mutations as a molecular target for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. Front Oncol 2021;11:644737. DOI: 10.3389/fonc.2021.644737

16. Zardavas D., Phillips W.A., Loi S. PIK3CA mutations in breast cancer: reconciling findings from preclinical and clinical data. Breast Cancer Res 2014;16(1):201. DOI: 10.1186/bcr3605

17. Vatte C., Al Amri A.M., Cyrus C. et al. Helical and kinase domain mutations of PIK3CA, and their association with hormone receptor expression in breast cancer. Oncol Lett 2019;18(3):2427–33. DOI: 10.3892/ol.2019.10565

18. Tang Y., Li J., Xie N. et al. PIK3CA gene mutations in the helical domain correlate with high tumor mutation burden and poor prognosis in metastatic breast carcinomas with late-line therapies. Aging (Albany NY) 2020;12(2):1577–90. DOI: 10.18632/aging. 102701

19. Дакс А.А., Федорова О.А., Шувалов О.Ю. и др. Участие тирозинкиназного рецептора ERBB2/HER2 в регуляции клеточной смерти. Биохимия 2020;85(10):1500–12. DOI: 10.31857/S0320972520100152