Сигнальный путь микроРНК-484 / Akt в регуляции чувствительности клеток рака молочной железы к противоопухолевым препаратам

Развитие приобретенной резистентности злокачественных опухолей к препаратам направленного действия, таким как таргетные и гормональные препараты, сопряжено с перестройкой внутриклеточной сигнальной сети и активацией незаблокированных путей передачи ростового сигнала. Непосредственное участие в развитии и поддержании подобных изменений принимают эпигенетические регуляторы, в частности некодирующие микроРНК, контролирующие уровень экспрессии конкретных сигнальных белков. Ранее мы показали, что развитие резистентности клеток рака молочной железы к ингибиторам mTOR (mammalian target of rapamycin) и блокаторам эстрогенового сигналинга сопровождается конститутивной активацией протеинкиназы Akt – основного антиапоптотического белка клеток. Цель настоящей работы – исследование роли отдельных микроРНК в регуляции экспрессии Akt и формировании резистентного фенотипа клеток рака молочной железы.
Мы показали, что повышение активности протеинкиназы Akt в сублиниях MCF-7, резистентных к тамоксифену или рапамицину, ассоциировано со снижением уровня микроРНК-484 – одного из супрессоров Akt. Трансфекция в клетки MCF-7 микроРНК-484 не влияет на активность эстрогенового сигналинга, но приводит к выраженному снижению экспрессии Akt и сопровождается повышением чувствительноси клеток к тамоксифену и рапамицину. Полученные данные свидетельствуют об участии сигнального пути микроРНК-484 / Akt в сенсибилизации клеток рака молочной железы к действию таргетных и гормональных препаратов, что позволяет рассматривать микроРНК-484 в качестве перспективного кандидата для разработки на его основе новых противоопухолевых соединений.

1. Shchegolev Y., Sorokin D., Scherbakov A. et al. Upregulation of Akt/Raptor signaling is associated with rapamycin resistance of breast cancer cells. Chem Biol Interact 2020;330:109243. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109243

2. Semina S.E., Scherbakov A.M., Vnukova A.A. et al. Exosomemediated transfer of cancer cell resistance to antiestrogen drugs. Molecules 2018;23(4):829. DOI: 10.3390/molecules23040829

3. Scherbakov A.M., Sorokin D.V., Tatarskiy V.V. Jr. et al. The phenomenon of acquired resistance to metformin in breast cancer cells: the interaction of growth pathways and estrogen receptor signaling. IUBMB Life 2016;68(4):281–92. DOI: 10.1002/iub.1481

4. Liu J., Li S.M. MiR-484 suppressed proliferation, migration, invasion and induced apoptosis of gastric cancer via targeting CCL-18. Int J Exp Pathol 2020;101(6):203–14. DOI: 10.1111/iep.12366

5. Holubekova V., Kolkova Z., Grendar M. et al. Pathway analysis of selected circulating miRNAs in plasma of breast cancer patients: a preliminary study. Int J Mol Sci 2020;21(19):7288. DOI: 10.3390/ijms21197288

6. Wie Y., Li H., Qu Q. MiR-484 suppresses endocrine therapyresistant cells by inhibiting KLF4-induced cancer stem cells in estrogen receptor-positive cancers. Breast Cancer 2021;28(1): 175–86. DOI: 10.1007/s12282-020-01152-6

7. Shi W., Dong F., Jiang Y. et al. Construction of prognostic microRNA signature for human invasive breast cancer by integrated analysis. Onco Targets Ther 2019;12:1979–2010. DOI: 10.2147/OTT.S189265

8. Jia Y.Z., Liu J., Wang G.Q., Song Z.F. MiR-484: a potential biomarker in health and disease. Front Oncol 2022;12:830420. DOI: 10.3389/fonc.2022.830420

9. Semina S.E., Scherbakov A.M., Kovalev S.V. et al. Horizontal transfer of tamoxifen resistance in MCF-7 cell derivates: proteome study. Cancer Invest 2017;35(8):506–18. DOI: 10.1080/07357907.2017.1368081

10. Reid G., Hubner M.R., Metivier R. et al. Cyclic, proteasomemediated turnover of unliganded and liganded ERalpha on responsive promoters is an integral feature of estrogen signaling. Mol Cell 2003;11:695–707. DOI: 10.1016/S1097-2765(03)00090-X

11. Xu W., Ye C., Qing X. et al. Multi-target tyrosine kinase inhibitor nanoparticle delivery systems for cancer therapy. Mater Today Bio 2022;16:100358. DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100358

12. El Sayed R., El Jamal L., El Iskandarani S. et al. Endocrine and targeted therapy for hormone-receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: insights to sequencing treatment and overcoming resistance based on clinical trials. Front Oncol 2019;9:510. DOI: 10.3389/fonc.2019.00510

13. Gámez-Chiachio M., Sarrió D., Moreno-Bueno G. Novel therapies and strategies to overcome resistance to anti-HER2-targeted drugs. Cancers (Basel) 2022;14(18):4543. DOI: 10.3390/cancers14184543