Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологические и молекулярные особенности

Обзор посвящен анализу современных представлений о нейроэндокринных опухолях (НЭО) пищеварительной системы человека, которые представляют собой гетерогенную группу эпителиальных новообразований, возникающих из клеток диффузной нейроэндокринной системы желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Обобщены сведения об особенностях последних гистологических классификаций и критериях морфологической диагностики различных типов нейроэндокринных новообразований с учетом гистологических и иммуногистохимических параметров. В свете этих критериев обсуждаются вопросы номенклатуры, а также системы градации и стадирования. Высокодифференцированные НЭО обычно имеют характерные гистологические признаки в виде гнездных, трабекулярных или железистых структур с низкой митотической активностью и индексом мечения Ki-67 и классифицируются главным образом как G1 или G2. Напротив, низкодифференцированный нейроэндокринный рак имеет диффузный характер роста, высокую степень ядерной атипии и клеточной пролиферации, некрозы. Эти опухоли всегда классифицируются как G3 и далее подразделяются на мелкоклеточный и крупноклеточный типы на основе гистологических
особенностей. Иммуногистохимическое исследование является мощным инструментом для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки опухолевых клеток с учетом экспрессии хромогранина А и / или синаптофизина. Степень злокачественности (Grade, G) основана на пролиферативной активности опухоли, которая оценивается по количеству митозов или иммуногистохимической экспрессии Ki-67. Обсуждены также отдельные маркеры, которые полезны для определения первичного органа НЭО при анализе метастатических поражений. НЭО являются сложными новообразованиями с точки зрения клинического ведения и оценки прогноза. Только морфологическая картина и иммунофенотипические особенности не имеют предсказательной значимости. Доказано, что Ki-67 является единственным значимым прогностическим маркером и может предсказать эффективность терапии. В обзоре, кроме того, представлены данные о ключевых сигнальных путях и молекулярных маркерах,
вовлеченных в развитие нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Новые возможности молекулярно-направленной терапии стали доступны для больных НЭО. Рецепторы соматостатина (SSTR) демонстрируют экспрессию и высокое сродство к аналогам соматостатина в этих опухолях. Положительное иммуногистохимическое окрашивание, особенно выявление подтипа SSTR 2А, как было показано, асссоциировано с хорошим терапевтическим ответов на лечение аналогами соматостатина. Выявление экспрессии SSTR помогает предсказать не только эффективность лечения, но и прогноз течения НЭО. Сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR играет важную роль в развитиии НЭО и является мишенью для специфических ингибиторов. Однако конкретные молекулы, которые могут помочь предсказать ответ на лечение, а также уровни их экспрессии и прогностическое значение еще предстоит определить. Выявление специфических прогностических и предиктивных молекулярных маркеров в НЭО может значительно улучшить биологическую и морфологическую характеристику индивидуальных нейроэндокринных новообразований и выбор пациентов для таргетной терапии.

1. Klöppel G. Tumour biology and histopathology of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1):15–31.

2. Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer 2011;18 Suppl 1:S1–16.

3. Modlin I. M., Oberg K., Chung D. C. et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008;9(1):61–72.

4. Öberg K. E. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2010;21(Suppl 7):vii72–80.

5. Yao J. C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. Review. J Clin Oncol 2008;26(18):3063–72.

6. Oberndorfer S. Kazinoide tumoren des Dunndarms. Z Pathol Frankf 1907;1:426–32.

7. Soga J. The term «carcinoid» is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res 2009;28:15.

8. Anlauf M., Gerlach P., Schott M. et al. Pathology of neuroendocrine neoplasms. Chirurg 2011;82(7):567–73.

9. Caplin M., Yao J. C. An overview of thoracic and gastrointestinal neuroendocrine tumours. In: Caplin M., Yao J. C. (eds.). Handbook of gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine tumours. BioScientifica, 2011. Pp. 1–9.

10. Reid M.D., Balci S., Saka B., Adsay N.V. Neuroendocrine tumors of the pancreas: current concepts and controversies. Endocr Pathol 2014;25(1):65–79.

11. Zhou C., Zhang J., Zheng Y., Zhu Z. Pancreatic neuroendocrine tumors: a comprehensive review. Int J Cancer 2012;131(5):1013–22.

12. Ordóñez N.G., Mackay B. Electron microscopy in tumor diagnosis: indications for its use in the immunohistochemical era. Hum Pathol 1998;29(12):1403–11.

13. Kandel R., Bedard Y.C., Fan Q.H. Value of electron microscopy and immunohistochemistry in the diagnosis of soft tissue tumors. Ultrastruct Pathol 1998;22(2):141–6.

14. Öberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002;14(1):38–45.

15. Rindi G., Wiedenmann B. Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights. Nat Rev Endocrinol 2011;8(1):54–64.

16. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D. et al. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol 2014;171(4): R153–62.

17. Strosberg J.R., Nasir A., Hodul P., Kvols L. Biology and treatment of metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res 2008;2(3):113–25.

18. Pape U. F., Berndt U., Muller-Nordhorn J. et al. Prognostic factors of long-term outcome in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2008;15(4):1083– 97.

19. Solcia E., Klöppel G., Sobin L. Histological typing of endocrine tumours. 2nd ed. WHO, Berlin: Springer, 2000.

20. Klöppel G., Perren A., Heitz P. U. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13–27.

21. Perren A., Schmitt A., Komminoth P., Pavel M. Classification of gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors. Radiologe 2009;49(3):198–205.

22. Rindi G., Klöppel G., Alhman H. et al.TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006;449(4):395–401.

23. Klöppel G., Rindi G., Perren A. et al. The ENETS and AJCC / UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumorsof the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement. Virchows Arch 2010;456(6):595–7.

24. Scarpa A., Mantovani W., Capelli P. et al. Pancreatic endocrine tumors: improved TNM staging and histopathological grading permit a clinically efficient prognostic stratification of patients. Mod Pathol 2010;23(6): 824–33.

25. Strosberg J., Nasir A., Coppola D. et al. Correlation between grade and prognosis in metastatic Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Hum Pathol 2009;40(9):1262–68.

26. Bosman F. T., Carneiro F. T., Hrubon R. H. et al. (eds.) World Health Organization classification of tumours, pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press, 2010.

27. Yang M., Tian B. L., Zhang Y. et al. Evaluation of the World Health Organization 2010 grading system in surgical outcome and prognosis of pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreas 2014;43(7):1003–8.

28. Scoazec J. Y., Couvelard A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in 2014? Ann Pathol 2014;34(1):40–50.

29. Basturk O., Tang L., Hruban R. H. et al. Poorly differentiated neuroendocrine carcinomas of the pancreas: a clinicopathologic analysis of 44 cases. Am J Surg Pathol 2014;38(4):437–47.

30. Krieg A., Mersch S., Boeck I. et al. New model for gastroenteropancreatic large-cell neuroendocrine carcinoma: establishment of two clinically relevant cell lines. PLoS One 2014;9(2):e88713.

31. Kachare S. D., Liner K. R., Vohra N. A. et al. A modified duodenal neuroendocrine tumor staging schema better defines the risk of lymph node metastasis and disease-free survival. Am Surg 2014;80(8):821–6.

32. Rindi G., Bordi C., Rappel S. et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996;20(2):169–72.

33. Krampitz G. W., Norton J. A., Poultsides G. A. et al. Lymph nodes and survival in pancreatic neuroendocrine tumors. Arch Surg 2012;147(9):820–7.

34. Ricci C., Casadei R., Taffurelli G. et al. WHO 2010 classification of pancreatic endocrine tumors. Is the new always better than the old? Pancreatology 2014;14(6):539–41.

35. Shi C., Klimstra D. S. Pancreatic neuroendocrine tumors: pathologic and molecular characteristics. Semin Diagn Pathol 2014;31(6):498–511.

36. Amador Cano A., García F., Espinoza A. et al. Nonfunctional neuroendocrine tumor of the pancreas: Case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep 2013;4(2):225–8.

37. Panzuto F., Boninsegna L., Fazio N. et al. Metastatic and locally advanced pancreatic endocrine carcinomas: analysis of factors associated with disease progression. J Clin Oncol 2011;29(17):2372–7.

38. Klimstra D. S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol 2013;40(1):23–36.

39. Remes S. M., Tuominen V. J., Helin H. et al. Grading of neuroendocrine tumors with Ki-67 requires high-quality assessment practices. Am J Surg Pathol 2012;36(9):1359–63.

40. Adsay V. Ki67 labeling index in neuroendocrine tumors of the gastrointestinal and pancreatobiliary tract: to count or not to count is not the question, but rather how to count. Am J Surg Pathol 2012;36(12): 1743–6.

41. Jamali M., Chetty R. Predicting prognosis in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining. Endocr Pathol 2008;19(4):282–8.

42. Boninsegna L., Panzuto F., Partelli S. et al. Malignant pancreatic neuroendocrine tumour: lymph node ratio and Ki67 are predictors of recurrence after curative resections. Eur J Cancer 2012;48(11): 1608–15.

43. Dhall D., Mertens R., Bresee C. et al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors. Hum Pathol 2012;43(4):489–95.

44. DeLellis R. A., Shin S. J., Treaba O. D. Chapter 10: Immunohistology of endocrine tumors. In: Dabbs D. J. (ed.) Diagnostic immunohistochemistry: theranostic and genomic applications. 3rd ed. Elsevier Inc., 2010. Pp. 291–329.

45. Mertz H., Vyberg M., Paulsen S. M., Teglbjærg P. S. Immunohistochemical detection of neuroendocrine markers in tumors of the lungs and gastrointestinal tract. Appl Immunohistochem 1998;6:175–80.

46. Klimstra D. S., Modlin I. R., Adsay N.V. et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set. Am J Surg Pathol 2010;34(3):300–13.

47. Marchevsky A. M., Gupta R., Balzer B. Diagnosis of metastatic neoplasms: a clinicopathologic and morphologic approach. Arch Pathol Lab Med 2010;134(2):194–206.

48. Krishna M. Diagnosis of metastatic neoplasms: an immunohistochemical approach. Arch Pathol Lab Med 2010;134(2):207–15.

49. Couvelard A., Deschamps L., Ravaud P. et al. Heterogeneity of tumor prognostic markers: a reproducibility study applied to liver metastases of pancreatic endocrine tumors. Mod Pathol 2009;22(2):273–81.

50. Leteurtre E. Pathologic diagnostic for a primary of metastatic neuroendocrine tumor. Ann Pathol 2011;31(5 Suppl):S79–80.

51. Sagi A., Alexis D., Remotti F., Bhagat G. Usefulness of CDX2 and TTF-1 in differentiating gastrointestinal from pulmonary carcinoids. Am J Clin Pathol 2005;123(3):394–404.

52. Kaufmann O., Dietel M. Expression of thyroid transcription factor-1 in pulmonary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrine carcinomas of various primary sites. Histopathology 2000;36(5):415–20.

53. Schmitt A.M., Riniker F., Anlauf M. Islet 1 (Isl1) expression is a reliable marker for pancreatic endocrine tumors and their metastases. Am J Surg Pathol 2008;32(3): 420–5.

54. Srivastava A., Hornick J.L. Immunohisto chemical staining for CDX-2, PDX-1, NESP-55, and TTF-1 can help distinguish gastrointestinal carcinoid tumors from pancreatic endocrine and pulmonary carcinoid tumors. Am J Surg Pathol 2009;33(4):626–32.

55. Couvelard A. Ki67 and neuroendocrine tumors. Ann Pathol 2011;31(5 Suppl):S55–6.

56. Öberg K., Jelic S. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):150–3.

57. Palazzo M., Lombard-Bohas C., Cadiot G. et al. Ki67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25(2):232–8.

58. Tang L.H., Gonen M., Hedvat C. et al. Objective quantification of the Ki67 proliferative index in neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system: a comparison of digital image analysis with manual methods. Am J Surg Pathol 2012;36(12):1761–70.

59. Yang Z., Tang L.H., Klimstra D.S. Effect of tumor heterogeneity on the assessment of Ki67 labeling index in welldifferentiated neuroendocrine tumors metastatic to the liver: implications for prognostic stratification. Am J Surg Pathol 2011;35(6):853–60.

60. Rindi G., Bordi C. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract: etiology, molecular pathogenesis and genetics. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19(4):519–34.

61. Cives M., Strosberg J. An update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Oncology (Williston Park) 2014;28(9). pii: 201359.

62. Modlin I.M., Pavel M., Kidd M., Gustafsson B.I. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(2):169–88.

63. Raymond E., Faivre S. Learning experiences with sunitinib continuous daily dosing in patients with pancreatic neuroendocrine tumours. Curr Oncol 2014;21(6):309–17.

64. Abdel-Rahman O. Vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway and neuroendocrine neoplasms (NENs): prognostic and therapeutic considerations. Tumour Biol 2014;35(11):10615–25.

65. Scoazec J.Y. Angiogenesis in neuroendocrine tumors: therapeutic applications. Neuroendocrinology 2013;97(1):45–56.

66. Leung R., Lang B., Wong H. et al. Advances in the systemic treatment of neuroendocrine tumors in the era of molecular therapy. Anticancer Agents Med Chem 2013;13(3):382–8.

67. Oberg K.E., Reubi J.C., Kwekkeboom D. J., Krenning E.P. Role of somatostatins in gastroentropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy. Gastroenterology 2010;139(3): 742–53.

68. Grozinsky-Glasberg S., Shimon I., Korbonits M., Grossman A.B. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms. Endocr Relat Cancer 2008;15(3):701–20.

69. Sidéris L., Dubé P., Rinke A. Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors. Oncologist 2012;17(6):747–55.

70. Strosberg J., Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World Gastroenterol 2010;16(24):2963–70.

71. Schmida H.A., Lambertinib C., van Vugta H.H. et al. Monoclonal antibodies against the human somatostatin receptor subtypes 1–5: development and immunohistochemical application in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2012;95(3):232–47.

72. Volante M., Brizzi M.P., Faggiano A. et al. Somatostatin receptor type 2a immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Mod Pathol 2007;20(11):1172–82.

73. Körner M., Waser B., Schonbrunn A. et al. Somatostatin receptor subtype 2a immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in vivo somatostatin receptor targeting. Am J Surg Pathol 2012;36(2):242–52.

74. Showkat M., Beigh M.A., Andrabi K.I. mTOR signaling in protein translation regulation: implications in cancer genesis and therapeutic interventions. Mol Biol Int 2014;2014:686984.

75. Cingarlini S., Bonomi M., Corbo V. Profiling mTOR pathway in neuroendocrine tumors. Target Oncol 2012;7(3):183–8.

76. Wolin E.M. PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors in the therapy of pancreatic neuroendocrine tumors. Cancer Lett 2013;335(1):1–8.

77. Zhou C.F., Ji J., Yuan F. et al. mTOR activation in well differentiated pancreatic neuroendocrine tumors: a retrospective study on 34 cases. Hepatogastroenterology 2011;58(112):2140–3.

78. Catena L., Bajetta E., Milione M. et al. Mammalian target of rapamycin expression in poorly differentiated endocrine carcinoma: clinical and therapeutic future challenges. Target Oncol 2011;6(2):65–8.

79. Geis C., Fendrich V., Rexin P. et al. Ileal neuroendocrine tumors show elevated activation of mammalian target of rapamycin complex. J Surg Res 2014. pii: S0022–4804(14)00982–2.

80. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):514–23.

81. Boussaha T., Rougier P., Taieb J., Lepere C. Digestive neuroendocrine tumors (DNET): the era of targeted therapies. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37(2):134–41.

82. Qian Z.R., Ter-Minassian M., Chan J.A. et al. Prognostic significance of MTOR pathway component expression in neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2013;31(27):3418–25.