Аллель-специфическая экспрессия генов при канцерогенезе

В результате масштабных исследований человеческого генома, проведенных в последние годы, было установлено наличие в геномах здоровых индивидов множества вариантов последовательностей ДНК, отличных от референсной последовательности. Среди этих вариантов, подавляющую часть которых составляют герминативные однонуклеотидные полиморфизмы, обнаруживают аллельные варианты, ассоциированные с развитием заболеваний, в том числе наследственных моногенных болезней, также регистрируются менее изученные потенциально патогенные варианты. Проявление таких вариантов в фенотипе зависит не только от функциональной значимости самой мутации и содержащего ее гена, но и от уровня экспрессии измененного аллеля и может быть обусловлено преобладанием экспрессии одного аллеля гена над другим, или аллель-специфической экспрессией.

По современным оценкам аллель-специфическая экспрессия затрагивает 20–30 % генов человека и носит тканеспецифичный характер. Аллель-специфическую экспрессию определяет действие ряда генетических и эпигенетических механизмов, включая цис-регуляторные полиморфизмы, аллель-специфическое связывание транскрипционных факторов, аллель-специфическое метилирование ДНК и регуляцию некодирующими РНК.

На сегодняшний день имеются данные о роли аллель-специфической экспрессии в развитии некоторых наследственных заболеваний, в том числе наследственных форм опухолей толстого кишечника. Результаты исследований последних лет, дающие приблизительную оценку распространенности этого явления в опухолях и определяющие широкий спектр проявляющих аллельный дисбаланс генов, указывают на то, что значение аллель-специфической экспрессии для развития опухолей, вероятно, недооценено. В перспективе оценка уровней экспрессии аллельных вариантов, приводящих к нарушению функции онкогенов или опухолевых супрессоров, может оказаться значимым фактором для выбора оптимальных схем противоопухолевой терапии.

В обзоре рассматриваются предпосылки к возникновению и механизмы аллель-специфической экспрессии, а также имеющиеся в литературе данные об аллельном дисбалансе в опухолях.

1. Stratton M.R., Campbell P.J., Futreal P.A. The cancer genome. Nature 2009;458(7239):719–24.

2. 1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation from populationscale sequencing. Nature 2010;467(7319):1061–73.

3. Erichsen H.C., Chanock S.J. SNPs in cancer research and treatment. Br J Cancer 2004;90(4):747–51.

4. MacArthur D.G., Balasubramanian S., Frankish A. et al. A systematic survey of lossof-function variants in human protein-coding genes. Science 2012;335(6070):823–8.

5. Lee M.P. Allele-specific gene expression and epigenetic modifications and their application to understanding inheritance and cancer. Biochim Biophys Acta 2012;1819(7):739–42.

6. Kukurba K.R., Zhang R., Li X. et al. Allelic expression of deleterious proteincoding variants across human tissues. PLoS Genet 2014;10(5):e1004304.

7. Gaur U., Li K., Mei S., Liu G. Research progress in allele-specific expression and its regulatory mechanisms. J Appl Genet 2013;54(3):271–83.

8. McDaniell R., Lee B.K., Song L. et al. Heritable individual-specific and allelespecific chromatin signatures in humans. Science 2010;328(5975):235–9.

9. Tycko B. Allele-specific DNA methylation: beyond imprinting. Hum Mol Genet 2010;19(R2):R210–20.

10. Zhang W., Edwards A., Zhu D. et al.miRNA-mediated relationships between Cis-SNP genotypes and transcript intensities in lymphocyte cell lines. PLoS One 2012;7(2):e31429.

11. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A. et al. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(23): 9362–7.

12. Rivas M.A., Pirinen M., Conrad D.F. et al. Human genomics. Effect of predicted protein-truncating genetic variants on the human transcriptome. Science 2015;348(6235):666–9.

13. Holbrook J.A., Neu-Yilik G., Hentze M.W., Kulozik A.E. Nonsensemediated decay approaches the clinic. Nat Genet 2004;36(8):801–8.

14. Inoue K., Khajavi M., Ohyama T. et al. Molecular mechanism for distinct neurological phenotypes conveyed by allelic truncating mutations. Nat Genet 2004;36(4):361–9.

15. Jentarra G.M., Rice S.G., Olfers S. et al. Skewed allele-specific expression of the NF1 gene in normal subjects a possible mechanism for phenotypic variability in neurofibromatosis type 1. J Cchild Neurol 2012;27(6):695–702.

16. Milani L., Lundmark A., Nordlund J. et al. Allele-specific gene expression patterns in primary leukemic cells reveal regulation of gene expression by CpG site methylation. Genome Res 2009;19(1):1–11.

17. Shoemaker R., Deng J., Wang W., Zhang K. Allele-specific methylation is prevalent and is contributed by CpG-SNPs in the human genome. Genome Res 2010;20(7):883–9.

18. Prendergast J.G., Tong P., Hay D.C. et al. A genome-wide screen in human embryonic stem cells reveals novel sites of allele-specific histone modification associated with known disease loci. Epigenetics Chromatin 2012;5(1):6.

19. Galiatsatos P., Foulkes W.D. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101(2):385–98.

20. Yan H., Dobbie Z., Gruber S.B. et al. Small changes in expression affect predisposition to tumorigenesis. Nat Genet 2002;30(1):25–6.

21. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116(6):1453–6.

22. Chan T.L., Yuen S.T., Kong C.K. et al. Heritable germline epimutation of MSH2 in a family with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 2006;38(10):1178–83.

23. Ligtenberg M.J., Kuiper R.P., Chan T.L. et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3’ exons of TACSTD1. Nat Genet 2009;41(1):112–7.

24. Tuch B.B., Laborde R.R., Xu X. et al. Tumor transcriptome sequencing reveals allelic expression imbalances associated with copy number alterations. PloS Оne 2010;5(2):e9317.

25. Milani L., Gupta M., Andersen M. et al. Allelic imbalance in gene expression as a guide to cis-acting regulatory single nucleotide polymorphisms in cancer cells. Nucleic Acids Res 2007;35(5):e34.

26. Mayba O., Gilbert H.N., Liu J. et al. MBASED: allele-specific expression detection in cancer tissues and cell lines. Genome Biol 2014;15(8):405.