Молекулярные маркеры ответа на периоперационную химиотерапию при местно-распространенном раке желудка

Введение. Периоперационная химиотерапия по схеме FLOT улучшает прогноз у пациентов с местно-распространенным раком желудка (РЖ). Однако более чем в 50 % случаев новообразование нечувствительно к данной терапии, что, в свою очередь, обусловливает токсичность и отсрочку оперативного вмешательства. Определение молекулярно-генетических предикторов ответа на химиотерапию в режиме FLOT является важной задачей, поскольку позволит оптимизировать подходы к лечению пациентов с местно-распространенным резектабельным РЖ.

Цель исследования – оценка клинико-морфологических особенностей микросателлитной нестабильности, амплификации гена HER2, изменения копийности генов, а также их взаимосвязи с ответом на периоперационную химиотерапию в режиме FLOT у больных местно-распространенным РЖ.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 185 пациентов, у которых исследован статус HER2 и микросателлитной нестабильности. Из них 45 пациентов с РЖ T2–4N1–2M0, которым проведены субтотальная резекция желудка или гастрэктомия с лимфаденэктомией D2 и химиотерапия в режиме FLOT. Определение микросателлитной нестабильности проводилось путем фрагментного анализа, амплификации гена HER2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). Также у 19 больныx проанализированы изменения копийности генов KRAS, FGFR1, FGFR2, EGFR, MET, MYC, CCND1 с использованием метода мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).

Результаты. Микросателлитная нестабильность выявлена в 4,8 % (9/185) случаев РЖ. Показана ее взаимосвязь с пожилым возрастом (p = 0,005), низкой степенью дифференцировки (р = 0,011), наличием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (р = 0,0004) и высоким предоперационным уровнем CA 72–4 (р = 0,025). Распространенность амплификации HER2 составила 7,5 % (14/185) и была ассоциирована с низкой степенью дифференцировки (p = 0,048) и метастазированием в регионарные лимфатические узлы (р = 0,037). У пациентов с HER2-положительным РЖ (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), получавших периоперационную химиотерапию в режиме FLOT (4/45), показатели выживаемости без прогрессирования были достоверно ниже, чем у больных с HER2-отрицательным РЖ: медиана составила 156 и 317 дней соответственно (отношение рисков 0,49; 95 % доверительный интервал 0,16–1,47; p = 0,0006). У больных с амплификацией KRAS (3/19) эти показатели были достоверно ниже по сравнению с больными с ее отсутствием: медиана составила 98 и 327 дней соответственно (отношение рисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,07–1,19; p <0,0001).

Заключение. Амплификации HER2 и KRAS могут служить перспективными маркерами ответа у пациентов с местнораспространенным РЖ при проведении периоперационной химиотерапии по схеме FLOT.