Содержание sEMMPRIN/CD147 в сыворотке крови больных с опухолями костей и его связь с клинико-морфологическими характеристиками заболевания

Введение. Иммуноферментный  анализ биохимических маркеров является одним из важнейших методов диагностики опухолей. в число таких маркеров входит индуктор экспрессии матриксных металлопротеаз EMMPRIN/CD147. изменение его экспрессии связано с прогрессией некоторых опухолей. Настоящее исследование является первой работой, посвященной изучению содержания растворимой формы трансмембранного гликопротеина EMMPRIN (sEMMPRIN) в сыворотке крови пациентов с различными опухолями костей.

Цель исследования – изучить содержание sEMMPRIN в сыворотке крови больных со злокачественными опухолями костей, его связь с клинико-морфологическими характеристиками новообразований и прогнозом.

Материалы и методы. В исследование включены 88 пациентов со злокачественными опухолями (остеосаркома – 37 случаев, хондросаркома – 39, хордома – 5, саркома Юинга – 7) и пограничными новообразованиями костей (11 случаев), из которых 14 больных – в возрасте до 18 лет. Группу контроля составили 29 здоровых доноров, 8 из которых были в возрасте до 18 лет. концентрацию sEMMPRIN определяли в сыворотке больных и доноров с помощью реактивов для прямого иммуноферментного анализа “Human EммPRIN”  (R&D, СШа) в соответствии с инструкциями производителя и выражали в нанограммах (нг) на 1 мл сыворотки крови. полученные данные обрабатывали с помощью программы GraphPad Prizm 9.4. для сравнения показателей и оценки их взаимосвязей использовали непараметрические критерии манна–Уитни и краскела–Уоллиса. анализ общей выживаемости выполняли по методу каплана–майера.

Результаты. Проведенный нами анализ содержания sEMMPRIN в сыворотке крови пациентов с опухолями костей не выявил статистически значимых различий между контрольной группой и пациентами с пограничными и злокачественными опухолями как у взрослых, так и у детей. вместе с тем обнаружена тенденция к снижению уровня sEMMPRIN в сыворотке крови при наличии злокачественного новообразования кости по сравнению с соответствующей контрольной группой. дополнительно нами выявлено, что содержание sEMMPRIN ассоциировано с возрастом и выше в группе обследуемых в возрасте до 18 лет (как здоровых доноров, так и онкологических пациентов). анализ ассоциации содержания sEMMPRIN с клинико-морфологическими характеристиками не выявил статистически значимых закономерностей, однако наблюдалась тенденция к повышению уровня маркера при прогрессировании заболевания в обеих исследованных возрастных группах, что согласуется с другими исследованиями, в которых анализировались иные солидные опухоли.

Заключение. С помощью иммуноферментного анализа sEMMPRIN выявлен в сыворотке крови у всех обследованных детей и взрослых пациентов с пограничными, злокачественными опухолями костей и у здоровых доноров. Уровни этого маркера в вышеуказанных группах не различались, однако отмечена тенденция к снижению его концентрации у больных саркомами костей по сравнению с контрольной группой независимо от возраста.

1. Crosnier C., Bustamante L.Y., Bartholdson S.J. et al. Basigin is a receptor essential for erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum. Nature 2011;480(7378):534–7. DOI: 10.1038/nature10606

2. Zeng W., Su J., Wu L. et al. CD147 promotes melanoma progression through hypoxia-induced MMP2 activation. Curr Mol Med 2014;14(1):163–73. DOI: 10.2174/15665240113136660077

3. Kong L.M., Liao C.G., Zhang Y. et al. A regulatory loop involving miR-22, Sp1, and c-Myc modulates CD147 expression in breast cancer invasion and metastasis. Cancer Res 2014;74(14):3764–78. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3555

4. Kong L.M., Yao L., Lu N. et al. Interaction of KLF6 and Sp1 regulates basigin-2 expression mediated proliferation, invasion and metastasis in hepatocellular carcinoma. Oncotarget 2016;7(19):27975–87. DOI: 10.18632/oncotarget.8564

5. Grass G.D., Toole B.P. How, with whom and when: an overview of CD147-mediated regulatory networks influencing matrix metalloproteinase activity. Biosci Rep 2015;36(1):e00283. DOI: 10.1042/BSR20150256

6. Pinheiro C., Garcia E.A., Morais-Santos F. et al. Reprogramming energy metabolism and inducing angiogenesis: co-expression of monocarboxylate transporters with VEGF family members in cervical adenocarcinomas. BMC Cancer 2015;15:835. DOI: 10.1186/s12885-015-1842-4

7. Li S., Nguyen T.T., Bonanno J.A. CD147 required for corneal endothelial lactate transport. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55(7):4673–81. DOI: 10.1167/iovs.14-14386

8. Xin X., Zeng X., Gu H. et al. CD147/EMMPRIn overexpression and prognosis in cancer: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2016;6:32804. DOI: 10.1038/srep32804

9. Berditchevski F., Chang S., Bodorova J., Hemler M.E. Generation of monoclonal antibodies to integrin-associated proteins. Evidence that alpha3beta1 complexes with EMMPRIN/basigin/ OX47/M6. J Biol Chem 1997;272(46):29174–80. DOI: 10.1074/jbc.272.46.29174

10. Egawa N., Koshikawa N., Tomari T. et al. J Biol Chem 2006;281(49):37576–85. DOI: 10.1074/jbc.M606993200

11. Sidhu S.S., Mengistab A.T., Tauscher A.N. et al. The microvesicle as a vehicle for EMMPRIn in tumor-stromal interactions. Oncogene 2004;23(4):956–63. DOI: 10.1038/sj.onc.1207070

12. Kim H.-S., Kim H.J., Lee M.R., Han I. EMMPRIn expression is associated with metastatic progression in osteosarcoma. BMC Cancer 2021;21(1):1059. DOI: 10.1186/s12885-021-08774-9

13. Lu Q., Lv G., Kim A. et al. Expression and clinical significance of extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN/ CD147, in human osteosarcoma. Oncol Lett 2013;5(1):201–7. DOI: 10.3892/ol.2012.981

14. Wu J., Hao Z.W., Zhao Y.X. et al. Full-length soluble CD147 promotes MMP-2 expression and is a potential serological marker in detection of hepatocellular carcinoma. J Transl Med 2014;12:190. DOI: 10.1186/1479-5876-12-190

15. Taylor P.M., Woodfield R.J., Hodgkin M.N. et al. Breast cancer cell-derived EMMPRIn stimulates fibroblast MMP2 release through a phospholipase A(2) and 5-lipoxygenase catalyzed pathway. Oncogene 2002;21(37):5765–72. DOI: 10.1038/sj.onc.1205702

16. Hanata K., Yamaguchi N., Yoshikawa K. et al. Soluble EMMPRIn (extra-cellular matrix metalloproteinase inducer) stimulates the migration of HEp-2 human laryngeal carcinoma cells, accompanied by increased MMP-2 production in fibroblasts. Arch Histol Cytol 2007;70(5):267–77. DOI: 10.1679/aohc.70.267

17. Koga K., Nabeshima K., Aoki M. et al. Emmprin in epithelioid sarcoma: expression in tumor cell membrane and stimulation of MMP-2 production in tumor-associated fibroblasts. Int J Cancer 2007;120(4):761–8. DOI: 10.1002/ijc.22412

18. Kong L.M., Liao C.G., Chen L. et al. Promoter hypomethylation up-regulates CD147 expression through increasing Sp1 binding and associates with poor prognosis in human hepatocellular carcinoma. J Cell Mol Med 2011;15(6):1415–28. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2010.01124.x

19. Hakuma N., Betsuyaku T., Kinoshita I. et al. High incidence of extracellular matrix metalloproteinase inducer expression in non-small cell lung cancers. Association with clinicopathological parameters. Oncology 2007;72(3–4):197–204. DOI: 10.1159/000112826

20. Yoshioka Y., Kosaka N., Konishi Y. et al. Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. Nat Commun 2014;5:3591. DOI: 10.1038/ncomms4591

21. Qiao X., Gu Y., Yu J. et al. The combination of CD147 and MMP-9 Serum levels is identified as novel chemotherapy response markers of advanced non-small-cell lung cancer. Dis Markers 2020;2020:8085053. DOI: 10.1155/2020/8085053