Прогностическая тонкоигольная аспирационная биопсия увеальной меланомы: молекулярно-генетические факторы риска развития метастазов

Введение. Для определения прогноза заболевания при увеальной меланоме активно используются молекулярно-генетические методы исследования материала первичной опухоли, который может быть получен в рамках органосохраняющего лечения с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ). Молекулярно-генетическое тестирование и ТИАБ в отечественной практике имеют ряд особенностей, связанных с хирургической техникой, методикой молекулярно-генетического тестирования и классификационными подходами.

Цель – представить собственный опыт применения молекулярно-генетических методов в прогнозировании риска развития метастазов у пациентов с увеальной меланомой на основе материала ТИАБ.

Материалы и методы. Был проанализирован материал ТИАБ, полученный от 151 пациента. Тонкоигольную аспирационную биопсию с прогностической целью выполняли одновременно с органосохраняющим лечением (брахитерапией или стереотаксической радиохирургией). В ходе молекулярно-генетического исследования осуществляли анализ мутаций в генах GNAQ, GNA11, EIF1AX и SF3B1 (методами высокочувствительной мутационно-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени и полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием продуктов этой реакции по Сэнгеру) и количества копий генов PPARG и MYC (методом флуоресцентной гибридизации in situ). Также проводили цитологическое исследование всех образцов, полученных при ТИАБ.

Результаты. Уровень информативности материала ТИАБ составил 91 %, медиана срока наблюдения – 36 мес. За этот период отдаленные метастазы выявлены у 12 пациентов из 151. Частота встречаемости молекулярно-генетических нарушений в целом соотносится с данными других крупных исследований. Оригинальная прогностическая панель впервые продемонстрировала возможность определения прогноза пациента в зависимости от делеции гена PPARG, наличие которой ассоциировано с низкими показателями выживаемости (p <0,01). Мутации в генах EIF1AX и SF3B1, амплификация гена MYC и клеточный тип опухоли по результатам цитологического исследования не продемонстрировали статистической значимости.

Заключение. Использованные нами у пациентов с увеальной меланомой технологии ТИАБ и молекулярно-генетического тестирования продемонстрировали надежность и высокую информативность. Ряд прогностических факторов требуют дальнейшего исследования с более длительными сроками наблюдения за пациентами.

1. Hoiom V., Helgadottir H. The genetics of uveal melanoma: current in sights. Appl Clin Genet 2016;9:147–55. DOI: 10.2147/TACG.S69210

2. Olopade O.I., Pichert G. Cancer genetics in oncology practice. Ann Oncol 2001;12(7):895–908. DOI: 10.2147/TACG.S69210

3. Chattopadhyay C., Kim D.W., Gombos D.S. et al. Uveal melanoma: from diagnosis to treatment and the science in between. Cancer 2016;122(15):2299–312. DOI: 10.2147/TACG.S69210

4. Royer-Bertrand B., Torsello M., Rimoldi D. et al. Comprehensive Genetic landscape of uveal melanoma by whole-genome sequencing. Am J Hum Genet 2016;99(5):1190–8. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.008

5. Jager M.J., Shields C.L., Cebulla C.M. et al. Uveal melanoma. Nat Rev Dis Prim 2020;6(1):24. DOI: 10.1038/s41572-020-0158-0

6. Egger E., Zografos L., Schalenbourg A. et al. Eye retention after proton beam radiotherapy for uveal melanoma. Int J Radiat Oncol 2003;55(4):867–80. DOI: 10.1016/S0360-3016(02)04200-1

7. Shields C.L., Shields J.A., Perez N. et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations. Ophthalmology 2002;109(2):225– 34. DOI: 10.1016/S0161-6420(01)00902-2

8. Kaliki S., Shields C., Shields J. Uveal melanoma: estimating prognosis. Indian J Ophthalmol 2015;63(2):93. DOI: 10.4103/0301-4738.154367

9. Radivoyevitch T., Zabor E.C., Singh A.D. Uveal melanoma: longterm survival. PLoS One 202;16(5):e0250939. DOI: 10.1371/journal.pone.0250939

10. Singh A.D., Zabor E.C., Radivoyevitch T. Estimating сured fractions of uveal melanoma. JAMA Ophthalmol 202;139(2):174–81. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2020.5720

11. Shain A.H., Bagger M.M., Yu R. et al. The genetic evolution of metastatic uveal melanoma. Nat Genet 2019;51(7):1123–30. DOI: 10.1038/s41588-019-0440-9

12. Shields C.L., Ganguly A., Bianciotto C.G. et al. Prognosis of uveal melanoma in 500 cases using genetic testing of fine-needle aspiration biopsy specimens. Ophthalmology 2011;118(2):396–401. DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.05.023

13. Зарецкий А.Р., Яровая В.А., Чудакова Л.В. и др. Опыт молекулярного тестирования увеальной меланомы I–III стадии при консервативном и хирургическом лечении. Вопросы онкологии 2018;5:625–32.

14. Dogrusöz M., Jager M.J. Genetic prognostication in uveal melanoma. Acta Ophthalmol 2018;96(4):331–47. DOI: 10.1111/aos.13580

15. Onken M.D., Worley L.A., Char D.H. et al. Collaborative Ocular Oncology Group report number 1: prospective validation of a multigene prognostic assay in uveal melanoma. Ophthalmology 2012;8(119):1596–603. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.02.017

16. Jager M.J., Brouwer N.J., Esmaeli B. The cancer genome atlas project: an integrated molecular view of uveal melanoma. Ophthalmology 2018;125(8):1139–42. DOI: 10.1016/j.ophtha.2018.03.011

17. Robertson A.G., Shih J., Yau C. et al. Integrative analysis identifies four molecular and clinical subsets in uveal melanoma. Cancer Cell 2017;32(2):204–20.e15. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.07.003

18. McCannel T.A., Chang M.Y., Burgess B.L. Multi-Year follow-up of fine-needle aspiration biopsy in choroidal melanoma. Ophthalmology 2012;119(3):606–10. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.08.046

19. Яровая В.А., Яровой А.А., Коробов Е.Н. и др. Молекулярное тестирование увеальной меланомы. Находки. Современные технологии в офтальмологии 2018;(4):297–9.

20. Левашов И.А., Яровой А.А., Яровая В.А. и др. Оценка риска метастазирования при проведении «прогностической» тонкоигольной аспирационной биопсии увеальной меланомы. Злокачественные опухоли 2022;12(2):29–35. DOI: 10.18027/22245057-2022-12-2-29-35

21. Dogrusöz M., Jager M.J. Genetic prognostication in uveal melanoma. Acta Ophthalmol 2018;96(4):331–47. DOI: 10.1111/aos.13580

22. Sellam A., Desjardins L., Barnhill R. et al. Fine needle aspiration biopsy in uveal melanoma: technique, complications, and outcomes. Am J Ophthalmol 2016;162:28–34.e1. DOI: 10.1016/j.ajo.2015.11.005

23. Singh A.D., Medina C.A., Singh N. et al. Fine-needle aspiration biopsy of uveal melanoma: outcomes and complications. Br J Ophthalmol 2016;100(4):456–62. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2015-306921

24. Яровая В.А., Шацких А.В., Зарецкий А.Р. и др. Прогностическое значение клеточного типа увеальной меланомы. Архив патологии 2021;83(4):14. DOI: 10.17116/patol20218304114

25. Finn A.P., Materin M.A., Mruthyunjaya Р. Choroidal tumor biopsy: a review of the current state and a glance into future techniques. Retina 2018;38(1):S79–87. DOI: 10.1097/IAE.0000000000001997

26. Augsburger J.J., Corrêa Z.M., Schneider S. et al. Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small melanocytic choroidal tumors in nevus versus melanoma category. Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100:225–32.

27. Cohen V.M.L., Dinakaran S., Parsons M.A. et al. Transvitreal fine needle aspiration biopsy: the influence of intraocular lesion size on diagnostic biopsy result. Eye 2001;15(2):143–7. DOI: 10.1038/eye.2001.48

28. Yavuzyigitoglu S., Koopmans A.E., Verdijk R.M. et al. Uveal melanomas with SF3B1 mutations. Ophthalmology 2016;123(5):1118–28. DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.01.023

29. Parrella P., Caballero O.L., Sidransky D. et al. Detection of c-myc amplification in uveal melanoma by fluorescent in situ hybridization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(8):1679–84. PMID 11431428

30. Souri Z., Wierenga A.P.A., van Weeghel C. et al. Loss of BAP1 is associated with upregulation of the NFkB Pathway and Increased HLA class i expression in uveal melanoma. Cancers (Basel) 2019;11(8):1102. DOI: 10.3390/cancers11081102

31. Shoushtari A.N., Carvajal R.D. GNAQ and GNA11 mutations in uveal melanoma. Melanoma Res 2014;24(6):525–34. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000121

32. Paul E.V., Parnell B.L., Fraker M. Prognosis of malignant melanomas of the choroid and ciliary body. Int Ophthalmol Clin 1962;2(2):387–402. DOI: 10.1097/00004397-19620600000007

33. Callender Colonel G.R., Wilder H.C., Ash J.E. Five hundred melanomas of the choroid and ciliary body followed five years or longer. Am J Ophthalmol 1942;25(8):962–7. DOI: 10.1016/S00029394(42)90595-6

34. Sidawy M.K., Del Vecchio D.M., Knoll S.M. Fine-needle aspiration of thyroid nodules. Cancer 1997;25;81(4):253–9. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0142

35. De Lange M.J., Nell R.J., van der Velden P.A. Scientific and clinical implications of genetic and cellular heterogeneity in uveal melanoma. Mol Biomed 2021;2(1):25. DOI: 10.1186/s43556-02100048-x

36. Char D.H., Kroll S.M., Miller T. et al. Irradiated uveal melanomas: cytopathologic correlation with prognosis. Am J Ophthalmol 1996;122(4):509–13. DOI: 10.1016/S0002-9394(14)72110-5