Изучение новых систем доставки противоопухолевых препаратов на основе наночастиц нитрида бора

Одной из главных проблем лечения онкологических заболеваний является множественная лекарственная устойчивость неопластических клеток, возникающая в результате опухолевой прогрессии. Перспективным подходом для решения этой проблемы может стать использование наноносителей, так как в этом случае химиопрепараты способны проникать в опухолевые клетки посредством эндоцитоза и концентрироваться в околоядерной области вне зоны действия мембранных транспортеров. Одно из направлений для создания наноносителей противоопухолевых препаратов – получение структур на основе нитрида бора, обладающего химической инертностью и высокой стойкостью к окислению. Наночастицы гексагонального нитрида бора размером 100–150 нм с гладкой и развитой поверхностью были получены методом химического осаждения из газовой фазы. Были отработаны условия нагрузки наночастиц нитрида бора доксорубицином, которые позволили получить наноконъюгаты с содержанием доксорубицина до 95 мкг/мг частиц. Показано, что наночастицы нитрида бора, нагруженные доксорубицином, стабильны при нейтральном рН, но эффективно высвобождают химиопрепарат в среде с рН 4,5–5,5. Для изучения взаимодействия наноконъюгатов с неопластическими клетками были использованы культуры чувствительных к доксорубицину линий IAR-6-1, KB-3-1, К562 и линий с множественной лекарственной устойчивостью КВ-8-5 и IS-9. Конфокально-микроскопические исследования показали, что наноконъюгаты успешно проникают как в чувствительные, так и в резистентные к доксорубицину клетки и накапливаются в околоядерной области. Выявлена колокализация наночастиц, нагруженных доксорубицином, с эндосомальным/лизосомальным компартментом клеток.

1. Kirtane A. R., Kalscheuer S. M., Panyama J. Exploiting nanotechnology to overcome tumor drug resistance: Challenges and opportunities. Adv Drug Deliv Rev 2013;65(13–14): 1731–47.

2. Amin M. L. P-glycoprotein inhibition for optimal drug delivery. Drug Target Insights 2013;7:27–34.

3. Hillaireau H., Couvreur P. Nanocarriers’ entry into the cell: relevance to drug delivery. Cell Mol Life Sci 2009;66(17):2873–96.

4. Couvreur P. Nanoparticles in drug delivery: past, present and future. Adv Drug Deliv Rev 2013;65(1):21–3.

5. Torchilin V. P., Lukyanov A. N. Peptide and protein drug delivery to and into tumors: challenges and solutions. Drug Discov Today 2003;8(6):259–66.

6. Oerlemans C., Bult W., Bos M. et al. Polymeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release. Pharm Res 2010;27(12):2569–89.

7. Kaasgaard T., Andresen T. L. Liposomal cancer therapy: exploiting tumor characteristics. expert opin drug deliv 2010;7(2):225–43.

8. Mintzer M. A., Grinstaff M. W. Biomedical applications of dendrimers: a tutorial. Chem Soc Rev 2011;40(1):173–90.

9. Dreaden E. C., Mackey M. A., Huang X. et al. Beating cancer in multiple ways using nanogold. Chem Soc Rev 2011;40(7): 3391–404.

10. Lal S., Clare S. E., Halas N. J. Nanoshellenabled photothermal cancer therapy: impending clinical impact. Acc Chem Res 2008;41(12):1842–51.

11. Jokerst J. V., Gambhir S. S. Molecular imaging with theranostic nanoparticles. Acc Chem Res 2011;44(10):1050–60.

12. Trewyn B. G., Slowing I. I., Giri S. et al. Synthesis and functionalization of a mesoporous silica nanoparticle based on the sol-gel process and applications in controlled release. Acc Chem Res 2007;40(9):846–53.

13. Bonacchi S., Genovese D., Juris R. et al. Luminescent silica nanoparticles. extending the frontiers of brightness. Angew Chem Int Ed Engl 2011;50(18):4056–66.

14. Xie J., Huang J., Li X. et al. Iron oxide nanoparticle platform for biomedical applications. Curr Med Chem 2009;16(10):1278–94.

15. Torchilin V. P. Multifunctional, stimulisensi tive nanoparticulate systems for drug delivery. Nat Rev Drug Discov 2014;13(11):813–27.

16. Hurst J. Chapter 9 – Boron nitride nanotubes, silicon carbide nanotubes, and carbon nanotubes – a comparison of properties and applications. In: Nanotube Superfiber Materials. Elsevier, 2014. Pp. 267–287.

17. Ciofani G., Del Turco S., Genchi G. G. et al. Transferrin-conjugated boron nitride nanotubes: Protein grafting, characterization, and interaction with human endothelial cells. Int J Pharm 2012;436(1–2):444–53.

18. Ferreira T. H., Marino A., Rocca A. et al. Folate-grafted boron nitride nanotubes: possible exploitation in cancer therapy. Int J Pharm 2015;481(1–2): 56–63.

19. Li X., Wen G., Zhang T. et al. Synthesis of continuous boron nitride nanofibers by electrospinning. Physics Procedia 2012;25:185–8.

20. Lin L. X., Zheng Y., Li Z.-H. et al. A simple method to synthesize polyhedral hexagonal boron nitride nanofibers. Solid State Sci 2007;9:1099–104.

21. Lacerda L., Raffa V., Prato M. et al. Cellpenetrating CNTs for delivery of therapeutics. Nano Today 2007;2:38–43.

22. Yamakov V., Park C., Kang J. H. et al. Piezoelectric molecular dynamics model for boron nitride nanotubes. Computat Mater Sci 2014;95:362–70.

23. Ciofani G., Danti S., Genchi G. G. et al. Boron nitride nanotubes: biocompatibility and potential spill-over in nanomedicine. Small 2013;9(9–10):1672–85.

24. Salvetti A., Rossi L., Iacopetti P. et al. In vivo biocompatibility of boron nitride nanotubes: effects on stem cell biology and tissue regeneration in planarians. Nanomedicine 2015;10(12):1911–22.

25. Sukhorukova I. V., Zhitnyak I. Y., Kovalskii A. M. et al. Boron nitride nanoparticles with petal-like surface as anticancer drug delivery system. ACS Appl Mater Interfaces 2015;7(31):17217–25.

26. Tang C., Bando Y., Sato T., Kurashima K. A novel precursor for synthesis of pure boron nitride nanotubes. Chem Commun 2002;12:1290–1.

27. Bannikov G. A., Guelstein V. I., Montesano R. et al. Cell shape and organization of cytoskeleton and surface fibronectin in non-tumorigenic rat liver cultures. J Cell Sci 1982;54:47–67.

28. Park S. W., Lomri N., Simeoni L. A. et al. Analysis of P-glycoprotein-mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the uic2 shift assay. Cytometry A 2003;53(2):67–78.

29. Richert N., Akiyama S., Shen D. et al. Multiply drug-resistant human KB carcinoma cells have decreased amounts of a 75-kDa and a 72-kDa glycoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82(8): 2330–3.

30. Dreher M. R., Liu W., Michelich C. R. et al. Tumor vascular permeability, accumulation, and penetration of macromolecular drug carriers. J Natl Cancer Inst 2006;98:335–44.

31. Champion J. A., Katare Y. K., Mitragotri S. Particle shape: A new design parameter for micro- and nanoscale drug delivery carriers. J Control Release 2007;121(1–2):3–9.