Современные представления о клиникоэпидемических и молекулярно-генетических особенностях меланомы кожи и слизистых

Меланома кожи и слизистых остается глобальной медицинской проблемой, что обусловлено ростом распространенности этого заболевания и отсутствием адекватных молекулярно-генетических маркеров его диагностики и прогноза течения. Развитие молекулярных подходов в лечении данного вида опухоли связано с выявлением мутаций, а также с разработкой иммунотерапевтических и таргетных препаратов, способных повысить эффективность лечения пациентов с данной патологией. Однако гетерогенность механизмов развития опухоли и формирование резистентности представляют проблему. Стоит отметить наличие множества эпигенетических факторов, являющихся перспективными маркерами развития, диагностики и прогноза эффективности лечения меланомы кожи и слизистых. В настоящем обзоре собрана актуальная на данный момент информация о молекулярных механизмах заболевания, обусловленных генетическими особенностями опухоли и биологическими причинами резистентности к терапии. Особый интерес представляет перекрест сигнальных путей, связанных с меланоцит-индуцирующим транскрипционным фактором (melanocyte inducing transcription factor, MITF), который ассоциирован с транскрипционными и ростовыми факторами, а также представляет собой мишень эпигенетической регуляции с помощью микроРНК и длинных некодирующих РНК.

1. Уфимцева М.А., Шубина А.С., Струин Н.Л. и др. Алгоритм оказания медико-профилактической помощи пациентам групп риска по развитию злокачественных опухолей кожи. Здравоохранение Российской Федерации 2017;61(5):257–62. DOI: 10.18821/0044-197Х-2017-61-5-257-262

2. Saginala K., Barsouk A., Aluru J.S. et al. Epidemiology of melanoma. Med Sci (Basel) 2021;9(4):63. DOI: 10.3390/medsci9040063 Рыбкина В.Л., Азизова Т.В., Адамова Г.В. Факторы риска развития злокачественных новообразований кожи. Клиническая дерматология и венерология 2019;18(5):548–55. DOI: 10.17116/klinderma201918051548

3. Karimkhani C., Green A.C., Nijsten T. et al. The global burden of melanoma: results from the Global Burden of Disease Study 2015. Br J Dermatol 2017;177(1):134–40. DOI: 10.1111/bjd.15510

4. Abrahamian C., Grimm C. Endolysosomal cation channels and MITF in melanocytes and melanom. Biomolecules 2021;11(7):1021. DOI: 10.3390/biom11071021

5. Fesenko D.O., Abramov I.S., Shershov V.E. et al. Multiplex assay to evaluate the genetic risk of developing human melanoma. Mol Biol (Mosk) 2018;52(6):997–1005. DOI: 10.1134/S0026898418060071

6. Sabag N., Yakobson A., Retchkiman M. et al. Novel biomarkers and therapeutic targets for melanoma. Int J Mol Sci 2022;23(19):11656. DOI: 10.3390/ijms231911656

7. Newton-Bishop J., Bishop D.T., Harland M. Melanoma genomics. Acta Derm Venereol 2020;100(11):adv00138. DOI: 10.2340/00015555-3493

8. Lavoie H., Sahmi M., Maisonneuve P. et al. MEK drives BRAF activation through allosteric control of KSR proteins. Nature 2018;554(7693):549–53. DOI: 10.1038/nature25478

9. Lattmann E., Levesque M.P. The role of extracellular vesicles in melanoma progression. Cancers (Basel) 2022;14(13):3086. DOI: 10.3390/cancers14133086

10. Thatikonda S., Pooladanda V., Tokala R. et al. Niclosamide inhibits epithelial-mesenchymal transition with apoptosis induction in BRAF/ NRAS mutated metastatic melanoma cells. Toxicol In Vitro 2023;89:105579. DOI: 10.1016/j.tiv.2023.105579

11. Liu L., Wu Y., Bian C. et al. Heme oxygenase 1 facilitates cell proliferation via the B-Raf-ERK signaling pathway in melanoma. Cell Commun Signal 2019;17(1):3. DOI: 10.1186/s12964-018-0313-3

12. Zhao J., Benton S., Zhang B. et al. Benign and intermediate-grade melanocytic tumors with BRAF mutations and spitzoid morphology: a subset of melanocytic neoplasms distinct from melanoma. Am J Surg Pathol 2022;46(4):476–85. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001831

13. Berwick M., Buller D.B., Cust A. et al. Melanoma epidemiology and prevention. Cancer Treat Res 2016;167:17–49. DOI: 10.1007/978-3-319-22539-5_2

14. Grigalavicius M., Moan J., Dahlback A. et al. Daily, seasonal, and latitudinal variations in solar ultraviolet A and B radiation in relation to vitamin D production and risk for skin cancer. Int J Dermatol 2016;55(1):23–8. DOI: 10.1111/ijd.13065

15. D’Ecclesiis O., Caini S., Martinoli C. et al. Gender-dependent specificities in cutaneous melanoma predisposition, risk factors, somatic mutations, prognostic and predictive factors: a systematic review. Int J Environ Res Public Health 2021;18(15):7945. DOI: 10.3390/ijerph18157945

16. Leonardi G.C., Falzone L., Salemi R. et al. Cutaneous melanoma: from pathogenesis to therapy (Review). Int J Oncol 2018;52(4):1071–80. DOI: 10.3892/ijo.2018.4287

17. Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384

18. Vízkeleti J., Doma L., Barbai V. et al. Genetic progression of malignant melanoma. Cancer Metastasis Rev 2016;35(1):93–107. DOI: 10.1007/s10555-016-9613-5

19. Soura E., Eliades P.J., Shannon K. et al. Hereditary melanoma: update on syndromes and management: genetics of familial atypical multiple mole melanoma syndrome. J Am Acad Dermatol 2016;74(3):395–410. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.08.038

20. Wang L., Lu A.P., Yu Z.L. et al. The melanogenesis-inhibitory effect and the percutaneous formulation of ginsenoside Rb1. AAPS PharmSciTech 2014;15(5):1252–62. DOI: 10.1208/s12249-014-0138-3

21. Liu J., Zhang C., Wang J. et al. The regulation of ferroptosis by tumor suppressor p53 and its pathway. Int J Mol Sci 2020;21(21):8387. DOI: 10.3390/ijms21218387

22. Xie X., Koh J.Y., Price S. et al. Atg7 overcomes senescence and promotes growth of BrafV600E-driven melanoma. Cancer Discov 2015;5(4):410–23. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1473

23. Liu H., He Z., Simon H.U. Autophagy suppresses melanoma tumorigenesis by inducing senescence. Autophagy 2014;10(2):372–3. DOI: 10.4161/auto.27163

24. Li S., Song Y., Quach C. et al. Transcriptional regulation of autophagy-lysosomal function in BRAF-driven melanoma progression and chemoresistance. Nat Commun 2019;10(1):1693. DOI: 10.1038/s41467-019-09634-8

25. Mei X.L., Wei F.L., Jia L.L. et al. An alternative pathway for cellular protection in BRAF inhibitor resistance in aggressive melanoma type skin cancer. Chem Biol Interact 2020;323:109061. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109061

26. Tang D.Y., Ellis R.A., Lovat P.E. Prognostic impact of autophagy biomarkers for cutaneous melanoma. Front Oncol 2016;6:236. DOI: 10.3389/fonc.2016.00236

27. Ramkumar A., Murthy D., Raja D.A. et al. Classical autophagy proteins LC3B and ATG4B facilitate melanosome movement on cytoskeletal tracks. Autophagy 2017;13(8):1331–47. DOI: 10.1080/15548627.2017.1327509

28. Chen M., Li Q., Chen W. et al. Diagnostic and prognostic value of Beclin 1 expression in melanoma: a meta-analysis. Melanoma Res 2021;31(6):541–9. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000780

29. Oliveira R.D., Celeiro S.P., Barbosa-Matos C. et al. Portuguese propolis antitumoral activity in melanoma involves ROS production and induction of apoptosis. Molecules 2022;27(11):3533. DOI: 10.3390/molecules27113533

30. Teixido C., Castillo P., Martinez-Vila C. et al. Molecular markers and targets in melanoma. Cells 2021;10(9):2320. DOI: 10.3390/cells10092320

31. Ellis R.A., Horswell S., Ness T. et al. Prognostic impact of p62 expression in cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol 2014;134(5):1476–8. DOI: 10.1038/jid.2013.497

32. Armstrong J.L., Hill D.S., McKee C.S. et al. Exploiting cannabinoid-induced cytotoxic autophagy to drive melanoma cell death. J Invest Dermatol 2015;135(6):1629–37. DOI: 10.1038/jid.2015.45

33. Simmons J.L., Pierce C.J., Al-Ejeh F. et al. MITF and BRN2 contribute to metastatic growth after dissemination of melanoma. Sci Rep 2017;7(1):10909. DOI: 10.1038/s41598-017-11366-y

34. Mirzaei H., Gholamin S., Shahidsales S. et al. MicroRNAs as potential diagnostic and prognostic biomarkers in melanoma. Eur J Cancer 2016;53:25–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.10.009

35. Qi J., Wang W.W., Chen W. et al. Mechanism of miR-137 regulating migration and invasion of melanoma cells by targeting PIK3R3 gene. J Cell Biochem 2019;120(5):8393–400. DOI: 10.1002/jcb.28124

36. Varrone F., Caputo E. The miRNAs role in melanoma and in its resistance to therapy. Int J Mol Sci 2020;21(3):878. DOI: 10.3390/ijms21030878

37. Liu X., Li H., Wu G. et al. miR-182 promotes cell proliferation and invasion by inhibiting APC in melanoma. Int J Clin Exp Pathol 2018;11(4):1900–8.

38. Qian H., Yang C., Yang Y. MicroRNA-26a inhibits the growth and invasiveness of malignant melanoma and directly targets on MITF gene. Cell Death Discov 2017;3:17028. DOI: 10.1038/cddiscovery.2017.28

39. Noguchi S., Kumazaki M., Mori T. et al. Analysis of microRNA-203 function in CREB/MITF/RAB27a pathway: comparison between canine and human melanoma cells. Vet Comp Oncol 2016;14(4):384–94. DOI: 10.1111/vco.12118

40. Margue C., Philippidou D., Reinsbach S.E. et al. New target genes of MITF-induced microRNA-211 contribute to melanoma cell invasion. PLoS One 2013;8(9):e73473. DOI: 10.1371/journal.pone.0073473

41. Bell R.E., Khaled M., Netanely D. et al. Transcription factor/ microRNA axis blocks melanoma invasion program by miR-211 targeting NUAK1. J Invest Dermatol 2014;134(2):441–51. DOI: 10.1038/jid.2013.340.

42. Arts N., Cané S., Hennequart M. et al. microRNA-155, induced by interleukin-1β, represses the expression of microphthalmia associated transcription factor (MITF-M) in melanoma cells. PLoS One 2015;10(4):e0122517. DOI: 10.1371/journal.pone.0122517

43. Wang Y., Ou Z., Sun Y. et al. Androgen receptor promotes melanoma metastasis via altering the miRNA-539-3p/USP13/MITF/AXLsignals.Oncogene 2017;36(12):1644–54. DOI: 10.1038/onc.2016.330

44. Möller K., Sigurbjornsdottir S., Arnthorsson A.O. et al. MITF has a central role in regulating starvation-induced autophagy in melanoma. Sci Rep 2019;9(1):1055. DOI: 10.1038/s41598-018-37522-6

45. Wang L.X., Wan C., Dong Z.B. et al. Integrative analysis of long noncoding RNA (lncRNA), microRNA (miRNA) and mRNA expression and construction of a competing endogenous RNA (ceRNA) Network in Metastatic Melanoma. Med Sci Monit 2019;25:2896–907. DOI: 10.12659/MSM.913881

46. Wang X., Ren Z., Xu Y. et al. KCNQ1OT1 sponges miR-34a to promote malignant progression of malignant melanoma via upregulation of the STAT3/PD-L1 axis. Environ Toxicol 2023;38(2):368–80. DOI: 10.1002/tox.23687

47. Tian T., Luo B., Shen G. et al. LncRNA MSC-AS1, as an oncogene in melanoma, promotes the proliferation and glutaminolysis by regulating the miR-330-3p/YAP1 axis. Anticancer Drugs 2022;33(10):1012–23. DOI: 10.1097/CAD.0000000000001390

48. Chen G., Yan J. Dysregulation of SNHG16(lncRNA)-Hsa-Let-7b5p(miRNA)-TUBB4A (mRNA) pathway fuels progression of skin cutaneous melanoma. Curr Protein Pept Sci 2022; 23(11):791–809. DOI: 10.2174/1389201023666220928120902

49. Li Y., Gao Y., Niu X. et al. LncRNA BASP1-AS1 interacts with YBX1 to regulate Notch transcription and drives the malignancy of melanoma. Cancer Sci 2021;112(11):4526–42. DOI: 10.1111/cas.15140