Фенотипические и транскриптомные особенности моноцитов периферической крови в динамике неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы

Введение. Химиотерапия включена в большинство схем лечения рака молочной железы. Действие химиотерапевтических препаратов оказывает влияние на моноциты крови, которые являются одними из важнейших участников патогенеза онкологических заболеваний. Однако в настоящий момент не установлено, могут ли изменения моноцитов, индуцированные проведением химиотерапии, поддерживать эффект противоопухолевого лечения или, напротив, снижать его.

Цель исследования – охарактеризовать изменения фенотипического и транскриптомного профилей моноцитов больных раком молочной железы до и после химиотерапевтического лечения.

Материалы и методы. В группе, состоящей из 50 больных раком молочной железы, оценена популяционная структура моноцитов на основании экспрессии рецепторов CD14, CD16, CD163 и HLA-DR с помощью проточной цитометрии. У 9 пациенток проанализирован транскриптомный профиль CD14⁺-моноцитов с применением массового параллельного РНК-секвенирования. Все исследования выполнялись до и после проведения 4 курсов неоадъювантной химиотерапии.

Результаты. В группе больных раком молочной железы неоадъювантная химиотерапия приводила к снижению содержания CD14⁺16⁺HLA-DR⁺-моноцитов. На фоне цитостатического лечения в моноцитах пациентов отмечены повышение экспрессии генов MGLL, NR4A2, UCK1, YOD1, ABCA2, PAPSS2, ATP10 (log2FoldChange ≥0,8; ожидаемая доля ложных отклонений (false discovery rate, FDR) ≤0,01) и снижение экспрессии генов KPNA2, ERCC4, JAGN1, RUBCNL, SMYD4, B3GALT4 (log2FoldChange ≥0,8; FDR ≤0,01). После проведения терапии наблюдалось повышение активности сигнальных путей, связанных с липидным обменом и внутриклеточным транспортом везикул из эндоплазматического ретикулума, на фоне снижения ответа на воздействие интерферонов γ и α, и чужеродных молекул (экзогенных нуклеиновых кислот, вирусов и бактерий). С помощью дискриминантного анализа установлено, что относительное количество CD14⁺16^–-, CD14⁺16⁺-, CD14^–16⁺-, CD14⁺16^–HLA-DR⁺-, CD14⁺16⁺HLA-DR⁺- и CD14^–16⁺HLA-DR⁺-моноцитов в крови имеет ценность для предсказания ответа на неоадъювантную химиотерапию у больных раком молочной железы.

Заключение. Таким образом, выявлена связь параметров моноцитов крови с проведением химиотерапевтического лечения при раке молочной железы.

1. Злокачeственые новообразования в Росии в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.

2. Kim G., Pastoriza J.M., Qin J. et al. Racial disparity in distant recurrence-free survival in patients with localized breast cancer: a pooled analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials. Cancer 2022;128(14):2728–35. DOI: 10.1002/cncr.34241

3. Qiu S.Q., Waaijer S.J.H., Zwager M.C. et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer: innocent bystander or important player? Cancer Treat Rev 2018;70:178–89. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.08.010

4. Linde N., Casanova-Acebes M., Sosa M.S. et al. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis. Nature Commun 2018;9(1):21. DOI: 10.1038/s41467-017-02481-5

5. Larionova I., Tuguzbaeva G., Ponomaryova A. et al. Tumorassociated macrophages in human breast, colorectal, lung, ovarian and prostate cancers. Front Oncol 2020;10:566511. DOI: 10.3389/fonc.2020.566511

6. Cassetta L., Fragkogianni S., Sims A.H. et al. Human tumorassociated macrophage and monocyte transcriptional landscapes reveal cancer-specific reprogramming, biomarkers, and therapeutic targets. Cancer Cell 2019;35(4):588–602.e10. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.02.009

7. Ziegler-Heitbrock L. Blood monocytes and their subsets: established features and open questions. Front Immunol 2015;6:423. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00423

8. Olingy C.E., Dinh H.Q., Hedrick C.C. Monocyte heterogeneity and functions in cancer. J Leukoc Biol 2019;106(2):309–22. DOI: 10.1002/JLB.4RI0818-311R

9. Zhang B., Cao M., He Y. et al. Increased circulating M2-like monocytes in patients with breast cancer. Tumour Biol 2017;39(6):1010428317711571. DOI: 10.1177/1010428317711571

10. Patysheva M., Larionova I., Stakheyeva M. et al. Effect of earlystage human breast carcinoma on monocyte programming. Front Oncol 2022;11:800235. DOI: 10.3389/fonc.2021.800235

11. Cassetta L., Pollard J.W. A timeline of tumour-associated macrophage biology. Nat Rev Cancer 2023;23(4):238–57. DOI: 10.1038/s41568-022-00547-1

12. Galluzzi L., Buque A., Kepp O. et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell 2015;28(6):690–714. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.10.012

13. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F. et al. Immunological aspects of cancer chemotherapy. Nat Rev Immunol 2008;8(1):59–73. DOI: 10.1038/nri2216

14. Hughes R., Qian B.-Z., Rowan C. et al. Perivascular M2 macrophages stimulate tumor relapse after chemotherapy. Cancer Res 2015;75(17):3479–91. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587

15. Kroemer G., Galassi C., Zitvogel L. et al. Immunogenic cell stress and death. Nat Immunol 2022;23(4):487–500. DOI: 10.1038/s41590-022-01132-2

16. Stakheyeva M., Eidenzon D., Slonimskaya E. et al. Integral characteristic of the immune system state predicts breast cancer outcome. Exp Oncol 2019;41(1):32–8.

17. Dobin A., Davis C.A., Schlesinger F. et al. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. Bioinformatics 2013;29(1):15–21. DOI: 10.1093/bioinformatics/bts635

18. Hartley S.W., Mullikin J.C. QoRTs: a comprehensive toolset for quality control and data processing of RNA-Seq experiments. BMC Bioinformatics 2015;16(1):224. DOI: 10.1186/s12859-015-0670-5

19. van Helden S.F., Anthony E.C., Dee R. et al. Rho GTPase expression in human myeloid cells. PLoS One 2012;7(8):e42563. DOI: 10.1371/journal.pone.0042563

20. Belge K.U., Dayyani F., Horelt A. et al. The proinflammatory CD14+CD16+DR++ monocytes are a major source of TNF. J Immunol 2002;168(7):3536–42. DOI: 10.4049/jimmunol.168.7.3536

21. Myśliwska J., Smardzewski M., Marek-Trzonkowska N. et al. Expansion of CD14+CD16+ monocytes producing TNF-α in complication-free diabetes type 1 juvenile onset patients. Cytokine 2012;60(1):309–17. DOI: 10.1016/j.cyto.2012.03.010

22. Mengos A.E., Gastineau D.A., Gustafson M.P. The CD14(+)HLADR(lo/neg) monocyte: an immunosuppressive phenotype that restrains responses to cancer immunotherapy. Front Immunol 2019;10:1147. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01147

23. Robinson A., Burgess M., Webb S. et al. Systemic influences of mammary cancer on monocytes in mice. Cancers 2022:14(3):833. DOI: 10.3390/cancers14030833

24. Foulds G.A., Vadakekolathu J., Abdel-Fatah T.M.A. et al. Immunephenotyping and transcriptomic profiling of peripheral blood mononuclear cells from patients with breast cancer: identification of a 3 gene signature which predicts relapse of triple negative breast cancer. Front Immunol 2018;9:2028. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02028

25. Rahaman O., Ganguly D. Endocannabinoids in immune regulation and immunopathologies. Immunology 2021;164:242–52. DOI: 10.1111/imm.13378

26. Xiang W., Shi R., Kang X. et al. Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression. Nat Commun 2018;9(1):2574. DOI: 10.1038/s41467-018-04999-8

27. Li L., Tian Y. The role of metabolic reprogramming of tumorassociated macrophages in shaping the immunosuppressive tumor microenvironment. Biomed Pharmac 2023;161:114504. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114504

28. Navone N.D., Perga S., Martire S. et al. Monocytes and CD4+ T cells contribution to the under-expression of NR4A2 and TNFAIP3 genes in patients with multiple sclerosis. J Uroimmunol 2014;272(1–2): 99–102. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.04.017

29. Crean D., Cummins E.P., Bahar B. et al. Adenosine modulates NR4A orphan nuclear receptors to attenuate hyperinflammatory responses in monocytic cells. J Immunol 2015;195(4):1436 48. DOI: 10.4049/jimmunol.1402039

30. Matchett E.C., Ambrose E.C., Kornbluth J. Characterization of uridinecytidine kinase like-1 nucleoside kinase activity and its role in tumor growth. Biochem J 2022;479(11):1149–64. DOI: 10.1042/BCJ20210770

31. Han Z., Jia Q., Zhang J. et al. Deubiquitylase YOD1 regulates CDK1 stability and drives triple-negative breast cancer tumorigenesis. J Exp Clin Cancer Res 2023;42(1):228. DOI: 10.1186/s13046-023-02781-3