Роль циркулирующих нейтрофилов в прогрессировании рака почки

Введение. В настоящее время остается актуальным вопрос о роли нейтрофилов в прогрессировании рака почки. эти клетки способны проявлять проопухолевые свойства посредством секреции цитокинов, хемокинов, факторов роста, которая определяется экспрессией генов данных молекул. Функциональная гетерогенность нейтрофилов характеризуется различиями в паттернах экспрессии генов.

Цель исследования – оценка роли циркулирующих нейтрофилов в прогрессировании рака почки.

Материалы и методы. В циркулирующих нейтрофилах пациентов с верифицированным раком почки светлоклеточного типа I–III стадии по классификации Tumor, Nodus and Metastasis (TNM) (n = 88) до хирургического лечения и условно здоровых доноров (контрольная группа) (n = 20) методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией определяли экспрессию генов NGAL, MMP-13 и VEGF-A.

Результаты. Отмечены повышение экспрессии гена NGAL в циркулирующих нейтрофилах при Рп начальных стадий (р = 0,05) и ее снижение при Рп поздних стадий (р = 0,03). Выявлена высокая экспрессия гена ММР-13 в циркулирующих нейтрофилах при раке почки всех стадий относительно контрольных значений (при I стадии р = 0,005; при II – p = 0,003; при III – p = 0,0008). При раке почки I стадии наблюдалась прямая корреляционная связь между экспрессией генов NGAL и MMP-13 в нейтрофилах (r = 0,696; p = 0,003). Также в группе пациентов с раком почки обнаружена прямая корреляция между экспрессией генов NGAL и VEGF-A (r = 0,322; p = 0,049). В мультивариантной регрессионной модели кокса в отношении безрецидивной выживаемости выявлена предиктивная ценность экспрессии генов VEGF-A и NGAL в циркулирующих нейтрофилах. При увеличении экспрессии этих генов в нейтрофилах на 1 единицу риск возникновения метастазов возрастает в 0,80 (0,65–0,99; р = 0,043) и 1,42 (1,01–2,00; р = 0,046) раза соответственно. Анализ безрецидивной выживаемости по методу каплана–Майера у пациентов c раком почки показал влияние уровня экспрессии NGAL в циркулирующих нейтрофилах на выживаемость без прогрессирования. В группе пациентов с высокой экспрессией NGAL медиана наблюдения составила 31,7 мес, в группе с низкой экспрессией этого гена – более 36 мес (log-rank-test; p = 0,017).

Заключение. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что циркулирующие нейтрофилы играют ведущую роль в прогрессировании рака почки. Уровень экспрессии генов NGAL и VEGF-A в этих клетках может быть использован при прогнозировании безрецидивного периода у пациентов с данным заболеванием.

1. deVivar Chevez A.R., Finke J., Bukowski R. The role of inflammation in kidney cancer. Inflammation and Cancer. Adv Exp Med Biol 2014;816:197–234. DOI: 10.1007/978-3-0348-0837-8_9

2. Zhao H., Wu L., Yan G. et al. Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):263. DOI: 10.1038/s41392-021-00658-5

3. Крамарь Т.В. Патофизиологические аспекты воспалительного и невоспалительного неоангиогенеза. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины 2020;3:59–63.

4. Долгушин И.И. Нейтрофильные гранулоциты: новые лица старых знакомых. Бюллетень сибирской медицины 2019;18(1):30–7. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-1-30-37

5. Kowanetz M., Wu X., Lee J. et al. Granulocyte-colony stimulating factor promotes lung metastasis through mobilization of Ly6G+Ly6C+ granulocytes. Proc Nat Acad Sci USA 2020;107(50):21248–55. DOI: 10.1073/pnas.1015855107

6. Ozel I., Duerig I., Domnich M. et al. The good, the bad, and the ugly: neutrophils, angiogenesis, and cancer. Cancers (Basel) 2022;14(3):536. DOI: 10.3390/cancers14030536

7. Apte R.S., Chen D.S., Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell 2019;176(6):1248–64. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.021

8. Purohit A., Saxena S., Varney M. et al. Host Cxcr2-dependent regulation of pancreatic cancer growth, angiogenesis, and metastasis. Am J Pathol 2021;191(4):759–71. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.01.002

9. Ben Khadhra H., Rose-Robert F., Herpe Y.E. et al. ARCHITECT® urine-neutrophil gelatinase-associated lipocalin (u-NGAL) assay as new prognostic marker for clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) (preliminary results). Int Urol Nephrol 2020;53(1):59–67. DOI: 10.1007/s11255-020-02604-w

10. Chakraborty S., Kaur S., Guha S., Batra S.K. The multifaceted roles of neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) in inflammation and cancer. Biochim Biophys Acta 2012;1826(1):129–69. DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.03.008

11. Zhu S., Li S., Yi M. et al. Roles of microvesicles in tumor progression and clinical applications. Int J Nanomed 2021;16: 7071–90. DOI: 10.2147/IJN.S325448

12. Maskarinec S.A., McKelvy M., Boyle K. et al. Neutrophil functional heterogeneity is a fixed phenotype and is associated with distinct gene expression profiles. J Leukoc Biol 2022;112(6):1485–95. DOI: 10.1002/JLB.4A0322-164R

13. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C., Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011;11(8):519–31. DOI: 10.1038/nri3024

14. Liu K., Sun E., Wang L. et al. Gene expression in human polymorphonuclear neutrophils (PMNs) stimulated by bacillus Calmette–Guérin (BCG). Inflammation 2020;43(6):2098–108. DOI: 10.1007/s10753-020-01277-y

15. Ramezani A. CtNorm: realtime PCR cycle of threshold (Ct) normalization algorithm. J Microbiol Methods 2021;187:106267. DOI: 10.1016/j.mimet.2021.106267

16. Mir S.U., Jin L., Craven R.J. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) expression is dependent on the tumor-associated sigma-2 receptor S2RPgrmc1. J Biol Chem 2012;287(18): 14494–501. DOI: 10.1074/jbc.M111.324921

17. Zhang Q., Lu D., Liu W. et al. Effects of KIF2A on the prognosis of nasopharyngeal carcinoma and nasopharyngeal carcinoma cells. Oncol Lett 2019;18(3):2718–23. DOI: 10.3892/ol.2019.10597

18. Sofia V., Nasrul E., Manjas M., Revilla G. Analysis of the relationship between RELA gene expression and MMP-13 gene expression in synoviocyte cells after mesenchymal stem cell wharton jelly. Open Access Maced J Med Sci 2019;7(4):543–8. DOI: 10.3889/oamjms.2019.135

19. Iravani Saadi M., Salami J., Abdi H. et al. Expression of interleukin 1, interleukin 27, and TNF-α genes in patients with ischemic cardiomyopathy versus idiopathic dilated cardiomyopathy: a case-control study. Health Sci Rep 2022;5(4):e701. DOI: 10.1002/hsr2.701

20. Varricchi G., Galdiero M.R., Marone G. et al. Controversial role of mast cells in skin cancers. Exp Dermatol 2017;26:11–7. DOI: 10.1111/exd.13107

21. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349

22. Jablonska J., Leschner S., Westphal K. et al. Neutrophils responsive to endogenous IFN-β regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model. J Clin Investig 2010;120(4):1151–64. DOI: 10.1172/JCI37223

23. Zhao Y., Huang X., Ding T.W., Gong Z. Enhanced angiogenesis, hypoxia and neutrophil recruitment during Myc-induced liver tumorigenesis in zebrafish. Sci Rep 2016;6:31952. DOI: 10.1038/srep31952

24. Lee W.S., Yang H., Chon H.J., Kim C. Combination of antiangiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med 2020;52(9):1475–85. DOI: 10.1038/s12276-020-00500-y

25. Shah M., Huang D., Blick T. et al. An MMP13-selective inhibitor delays primary tumor growth and the onset of tumorassociated osteolytic lesions in experimental models of breast cancer. PLoS One 2012;7(1):e29615. DOI: 10.1371/journal.pone.0029615

26. Li S., Pritchard D.M., Yu L.G. Regulation and function of matrix metalloproteinase-13 in cancer progression and metastasis. Cancers (Basel) 2022;14(13):3263.DOI: 10.3390/cancers14133263.

27. Roli L., Pecoraro V., Trenti T. Can NGAL be employed as prognostic and diagnostic biomarker in human cancers? A systematic review of current evidence. Int J Biol Markers 2017;32(1):e53–61. DOI: 10.5301/jbm.5000245

28. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А. и др. Влияние транскрипционных факторов, VEGF и протеиназ на прогрессирование рака почки. Сибирский онкологический журнал 2018;17(4):67–74. DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-4-67-74