Генетические факторы тромбоза FII G20210A, FV G1691A (Arg506Gln) у больных со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации

Введение. Злокачественная опухоль является одним из ведущих факторов развития как венозного, так и артериального тромбоза. Несмотря на то что нет данных о необходимости диагностического тестирования онкологических больных на генетическую предрасположенность к тромботическим состояниям, ряд полиморфизмов генов системы гемостаза относят к доказанным факторам высокого кумулятивного тромбогенного риска, а белки, кодируемые этими генами, являются непосредственными звеньями в каскадах патологической гиперкоагуляции при неопластических процессах.

Цель исследования – выявить среди пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации больных с высоким генетическим риском развития тромботических осложнений.

Материалы и методы. Для выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов протромбина (FII G20210A) и проакцелерина (FV G1691A (Arg506Gln)) 223 больным раком легкого, желудка и пищевода, прооперированным в 2018–2019 гг. в отделении торакальной онкологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, выполнено ДНК-тестирование. В исследуемые группы вошли пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (n = 62), ишемический инсульт (n = 24), а также пациенты с венозными тромбоэмболическими осложнениями (n = 40) и без сердечно-сосудистой патологии, но с их наличием в семейном анамнезе (n = 33). В контрольную группу включен 81 пациент.

Результаты. Определена статистически значимая разница в частоте носительства гетерозиготного генотипа FV 1691GA (Arg506Gln) у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда (χ² = 4,0; p = 0,046), венозный тромбоз/тромбоэмболию легочной артерии (χ² = 4,118; p = 0,043), и у больных с отягощенным семейным анамнезом (χ² = 4,997; p = 0,026) по сравнению с контрольной группой. Cтатистически значимая разница в частоте носительства гетерозиготного варианта мутации в гене FII G20210A относительно контрольной группы выявлена у пациентов, перенесших ишемический инсульт (χ² = 6,881; p = 0,009), а также у пациентов с отягощенным семейным анамнезом (χ² = 7,563; p = 0,006).

Заключение. Для оценки риска развития и дальнейшей профилактики тромботических осложнений в периоперационном периоде больным злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесшим инфаркт миокарда, ишемический инсульт, венозные тромбоэмболические осложнения, а также пациентам без выраженной сердечно-сосудистой патологии, но с тромботическими состояниями у родственников 1-й степени на догоспитальном этапе целесообразно выполнять ДНК-диагностику для выявления полиморфизмов генов FII G20210A и FV G1691A (Arg506Gln).

1. Суворин П.А., Хороненко В.Э., Жарков П.А., Баскаков Д.С. Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2017;6(1):71–5. DOI: 10.17116/onkolog20176171-75

2. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):36–48. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48

3. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombo-philia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2020 Mar 26. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ng158.

4. Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven hemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006;367(9511):651–8. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68263-9

5. Kathiresan S., Voight B.F., Purcell S. et al. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet 2009;41(3):334–41. DOI: 10.1038/ng.327

6. Mannucci P.M., Asselta R., Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease. J Thromb Haem 2010;8(10):2116–21. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03982.x

7. Zdravkovic S., Wienke A., Pedersen N.L. et al. Heritability of death from coronary heart disease: a 36-year follow-up of 20 966 Swedish twins. J Intern Med 2002;252(3):247–54. DOI: 10.1046/j.1365-2796.2002.01029.x

8. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood 1998;91(10):3562–5.

9. Rallidis L.S., Gialeraki A., Tsirebolos G. et al. Prothrombotic genetic risk factors in patients with very early ST-segment elevation myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis 2017;44(2):267–73. DOI: 10.1007/s11239-017-1520-2

10. Heit J.A. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and manajement. In: Consultative hemostasis and thrombosis. Ed. by C.S. Kitchens, C.M. Kessler, B.A. Konkle. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013. Pp. 205–39.

11. Wun T., White R.H. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haemotol 2009;22(1):9–23. DOI: 0.1016/j.beha.2008.12.001

12. Shaib W., Deng Y., Zilterman D. et al. Assessing risk and mortality of venous thromboembolism in pancreatic cancer patients. Anticancer Res 2010;30(10):4261–4.

13. Сомонова О.В. Лечение рак-ассоциированного тромбоза: от рекомендаций к реальной клинической практике. Клиническая онкология 2019;21(1):60–5. DOI: 10.26442/18151434.2019.1.190247

14. Сомонова О.В., Антух Э.А., Варданян А.В. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2022(12):159–70. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-159-170

15. Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Роль полиморфизмов генов свертывающей системы крови в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Современная онкология 2020;22(4):66–70.

16. Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н. Молекулярногенетические детерминанты артериального тромбоза у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. MD-ONCO 2022;2(4):46–55. DOI: 10.17650/2782-3202-2022-2-4-46-55

17. Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. академика Б.В. Петровского 2021;9(1):55–62. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62

18. Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н. Молекулярногенетические факторы риска развития ишемического инсульта у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Сибирский онкологический журнал 2023;22(1):66–73.

19. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М., 2003.

20. Zoller B., Dahlback B., Garcia D.F. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999;84(1):59–70.

21. Rey E., Garnean P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial. J Thromb Haemost 2009;7(1):58–64. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x

22. Caprini J.A., Glase C.J., Anderson C.B., Hathaway K. Laboratory markers in the diagnosis of venus thromboembolism. Circulation 2004;109(12):14–8. DOI: 10.1161/01.CIR.0000122869.59485.36

23. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91(5):1031–4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690

24. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18000 cases and 58000 controls. Arch Neurol 2004;61(11): 1652–61. DOI: 10.1001/archneur.61.11.1652

25. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J 2006; 4:15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15

26. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007;109(8):3161–72. DOI: 10.1182/blood-2006-09-003004

27. Pabinger I., Ay C., Dunkler D. et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients – results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost 2015;13(1):17–22.

28. Catto A., Carter A., Ireland H. et al. Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(6):783–5. DOI: 10.1161/01.atv.15.6.783

29. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91(5):1031–4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690

30. Lalouschek W., Aull S., Series W. et al. The prothrombin G20210A mutation and factor V Leiden mutation in patients with cerebrovascular disease. Blood 1998;92(2):704–5.

31. Nowak-Gottl U., Strater R., Heinecke A. et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999;94(11):3678–82.

32. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18 000 cases and 58 000 controls. Arch Neurol 2004;61(11):1652–61. DOI: 10.1001/archneur.61.11.1652

33. Момот А.П., Николаева М.Г., Елыкомов В.А. и др. Значение величины резистентности фактора Va к активированному протеину С при мутации FVL(1691)GA для развития тромбозов. Медицинский алфавит 2018;1(5):21–4.

34. Зотова И.В., Затейщиков Д.А. Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике. Российский кардиологичес кий журнал 2020;25(S3):55–61. DOI: 10.15829/1560-4071-2020

35. Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes. Thromb Haemost 2014;111(3):438–46. DOI: 10.1160/TH13–05–0360

36. Kojima T., Takagi A., Murata M., Takagi Y. Antithrombin resistance: a new mechanism of inherited thrombophilia. Rinsho Ketsueki 2015;56(6):632–8. DOI: 10.11406/rinketsu.56.632

37. Dargaud Y., Treciak M., Bordet J. Use of calibr binography +/– thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype. Thromb Haemost 2006;96(5):562–7.

38. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698–703.

39. Leroyer C., Mercier B., Oger E. et al. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients. Thromb Haemost 1998;80(1):49–51.

40. Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M. et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism – pooled analysis of 8 casecontrol studies including 2310 cases and 3204 controls. Study group for pooledanalysis in venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(3):809–16.

41. Gehring N.H., Frede U., Neu-Yilik G. et al. Increased efficiency of mRNA 3’ end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia. Nat Genet 2001;28(4):389–92. DOI: 10.1038/ng578

42. Bosler D., Mattson J., Crisan D. Phenotypic heterogeneity in patients with homozygous prothrombin 20210AA genotype. J Mol Diagn 2006;8(4):420–5. DOI: 10.2353/jmoldx.2006.060014

43. Korchagin V.I., Mironov K.O., Dribnokhodova O.P. et al. The role of genetic factors in the development of individual predisposition to ischemic stroke. Human Physiology 2017;43(8):886–97. DOI: 10.1134/S0362119717080047

44. Klein L., Bhardwaj V., Gebara B. Cerebral venous sinus thrombosis in a neonate with homozygous prothrombin G20210A genotype. J Perinatol 2004;24(12):797–9. DOI: 10.1038/sj.jp.7211187

45. Alatri A., Franchi F., Moia M. Homozygous G20210A prothrombin gene mutation without thromboembolic events: a case report. Thromb Haemost 1998;80(6):1028–9.

46. Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. 2022. Доступно по: https://neurology.ru/o-centre/news/klinicheskie-rekomendacii-ishemicheskiy-insult-i-tranzitornaya-ishemicheskaya-ataka-u-vzroslyh.html.

47. Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П. и др. Фенотипические проявления мутации протромбина, генотип F2(20210) GA, у женщин репродуктивного возраста. Флебология 2019;13(4): 285–92. DOI: 10.17116/flebo201913041285

48. Момот А.П., Николаева М.Г. Генетические тромбофилии и гестационные осложнения. Вестник гематологии 2020;16(4):4–15.

49. Tafur A.J,. Dale G., Cherry M. et al. Prospective evaluation of protein C and factor VIII in prediction of cancer-associated thrombosis. Thromb Res 2015;136(6):1120–5. DOI: 10.1016/j.thromres.2015.10.004

50. Vormittag R., Simanek R., Ay C. et al. High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(12):2176–81. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.190827

51. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H. et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342(8886–7):1503–6. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)80081-9

52. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-X, 1997.

53. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009;7(1):301–4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x

54. Пизова Н.В., Степанова М.В. Тромбофилии, связанные с резистентностью к активированному протеину C: генетические полиморфизмы и инсульт. Неврологический журнал 2012;6:4–11.

55. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Activated protein C resistance (FV Leiden) and thrombosis: factor V mutations causing hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin N Am 2003;17(1):37–61. DOI: 10.1016/s0889-8588(02)00097-7

56. Loreto M.F., Martinis D.E., Corsi M.P. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management. Pathol Oncol Res 2000;6(4):302–12. DOI: 10.1007/BF03187336

57. Cook R.M., Rondina M.T., Horton D.J. Rivaroxaban for the longterm treatment of spontaneous ovarian vein thrombosis caused by factor V Leiden homozygosity. Ann Pharmacother 2014;48(8):1055–60. DOI: 10.1177/1060028014533304

58. Jehangir W., Enakuaa S., Udezi V. et al. Treatment for factor V Leiden, stuck between a rock and a hard place: a case report and review of literature. J Hematol 2014;3(2):43–5. DOI: 10.14740/jh149w

59. Hermans C., Eeckhoudt S., Lambert C. Dabigatran etexilate (Pradaxa®) for preventing warfarin-induced skin necrosis in a patient with severe protein C deficiency. Thromb Haemost 2012;107(6):1189–91. DOI: 10.1160/TH11-11-0788

60. Бородина Е.Н., Бачурина М.А. Случай наследственной тромбофилии и варфаринового некроза кожи. Пермский медицинский журнал 2014;31(6):115–21.