Современный взгляд на роль генетических факторов в этиопатогенезе рака молочной железы

   Целью настоящего обзора является обобщение современных представлений о генетических факторах риска развития рака молочной железы (РмЖ), оценка роли герминальных мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с заболеванием по данным полногеномных (GWAS) и других ассоциативных исследований.

   Поиск необходимых источников осуществлялся в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY и NHGRI-EBI Catalog of GWAS. В анализ включены работы, опубликованные в период с января 2007 г. по декабрь 2022 г. Найдены 197 источников, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии РМЖ. Поисковые запросы включали данные об ассоциациях различных молекулярно-генетических маркеров – герминальных мутаций, а также однонуклеотидных полиморфизмов с формированием РМЖ. Из этой совокупности работ в настоящий обзор вошли 45 исследований. Критерием включения в анализ было наличие данных GWAS и ассоциативных исследований, выполненных на репрезентативных выборках пациентов с необходимой мощностью. Также оценивались результаты, характеризующие клинико-патологическое значение (связь с молекулярными подтипами РМЖ, особенностями терапии, прогнозом заболевания) генетических факторов РМЖ. Исключены из анализа данные ассоциативных исследований генов-кандидатов злокачественных новообразований молочной железы, морфологически не являющихся карциномами, в которые вошли малочисленные (нерепрезентативные) выборки пациентов и группы контроля. Мутации в генах с высокой и умеренной пенетрантностью (BRCA1/2, CHEK2, PALB2 и др.) в 5 % случаев связаны с возникновением РМЖ. При этом их доля среди семей, в которых 2 и более члена страдают РМЖ, достигает лишь 30–40 %. В рамках GWAS выявлена роль более 180 полиморфных локусов, ассоциированных с РМЖ, которые определяют показатель наследуемости в 18 % случаев. По итогам близнецовых исследований этот показатель в 1,7 раза выше и достигает 31 %. При этом вклад средовых факторов – не более 16 %. Доля неустановленных наследственных факторов в формировании РМЖ составляет примерно 8 %, Вместе с тем современные исследования ассоциаций различных генов-кандидатов (ESR1/2, IGF1, EGFR, VEGF, TNFα, MMPs и др.), чьи сигнальные пути регулируют опухолевую прогрессию РМЖ, показывают их вовлеченность в канцерогенез. Таким образом, неизвестная наследственность в формировании РМЖ может достигать 40 %. Доля герминальных мутаций основных генов предрасположенности к РМЖ в популяции невысока, при этом генетические изменения внутри одного и того же гена (например, BRCA1) демонстрируют этническое или территориальное разнообразие. Вместе с тем значительная часть наследуемости РмЖ определяется различными генами-кандидатами, роль которых в формировании индивидуального риска РМЖ продемонстрирована GWAS. Активно накапливается фактический материал по вовлеченности основных генов-регуляторов канцерогенеза в развитие РМЖ. каждая из трех рассмотренных групп генетических факторов имеет большое клинико-патологическое значение и способна влиять на течение и прогноз заболевания.

1. Gradishar W.J., Anderson B.O., Blair S.L. et al. Breast cancer version 3.2014. J Natl Compr Canc Netw 2014;12(4):542–90. DOI: 10.6004/jnccn.2014.0058

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

3. Злокачественные новообразования в России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.

4. Пасенов К.Н. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований 2024;10(1): 69–88. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4

5. Здравоохранение в России. 2021 : cтат. сб. Росстат, 2021. 171 с.

6. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I. et al. Cancer statistics for the year 2020: an overview. Int J Cancer 2021. DOI: 10.1002/ijc.33588

7. Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common genetic variation and breast cancer risk-past, present, and future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018;27(4):380–94. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1144

8. Möller S., Mucci L.A., Harris J.R. et al. The heritability of breast cancer among women in the Nordic twin study of cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016;25(1):145–50. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0913

9. Shiovitz S., Korde L.A. Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Ann Oncol 2015;26(7):1291–9. DOI: 10.1093/annonc/mdv022

10. Валова Я.В., Мингажева Э.Т., Прокофьева Д.С. и др. Рак яичников в составе наследственных онкологических синдромов (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований 2021;7(4):330–62. DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-4-0-2

11. Shen L., Zhang S., Wang K., Wang X. Familial breast cancer: disease related gene mutations and screening strategies for chinese population. Front Oncol 2021;11:740227. DOI: 10.3389/fonc.2021.740227

12. Rebbeck T.R., Mitra N., Wan F. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA 2015;313(13):1347–61. DOI: 10.1001/jama.2014.5985

13. Rebbeck T.R., Friebel T.M., Friedman E. et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat 2018;39(5):593–620. DOI: 10.1002/humu.23406

14. Tung N., Lin N.U., Kidd J. et al. Frequency of germline mutations in 25 cancer susceptibility genes in a sequential series of patients with breast cancer. J Clin Oncol 2016;34(13):1460–8. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.0747

15. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):258–66.

16. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С. и др. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли 2013:2(6):53–60

17. Inagaki-Kawata Y., Yoshida K., Kawaguchi-Sakita N. et al. Genetic and clinical landscape of breast cancers with germline BRCA1/2 variants. Commun Biol 2020;3(1):578. DOI: 10.1038/s42003-020-01301-9

18. Sokolenko A.P., Volkov N.M., Preobrazhenskaya E.V. et al. Evidence for a pathogenic role of BRCA1 L1705P and W1837X germ-line mutations. Mol Biol Rep 2016;43(5):335–8. DOI: 10.1007/s11033-016-3968-0

19. Бермишева М.А., Богданова Н.В., Гилязова И.Р. и др. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы. Генетика 2018; 54(2):233–42. DOI: 10.7868/S0016675818020042

20. Бермишева М.А., Зиннатуллина Г.Ф., Гилязова И.Р. и др. Распространенность мутации c.5161C>T гена BRCA1 у пациентов с онкологическими заболеваниями из Республики Башкортостан. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):84–93. URL: https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/393

21. GWAS Catalog. The NHGRI-EBI Catalog of human genome-wide association studies. Available at: https://www.ebi.ac.uk/gwas/search?query=breast%20carcinoma.

22. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007;28;447(7148):1087–93. DOI: 10.1038/nature05887

23. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J. et al. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci. Nat Genet 2010;42(6):504–7. DOI: 10.1038/ng.586

24. Sehrawat B., Sridharan M., Ghosh S. et al. Potential novel candidate polymorphisms identified in genome-wide association study for breast cancer susceptibility. Hum Genet 2011;130(4):529–37. DOI: 10.1007/s00439-011-0973-1

25. Long J., Cai Q., Sung H. et al. Genome-wide association study in east Asians identifies novel susceptibility loci for breast cancer. PLoS Genet 2012;8(2):e1002532. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002532

26. Han M.R., Long J., Choi J.Y. et al. Genome-wide association study in East Asians identifies two novel breast cancer susceptibility loci. Hum Mol Genet 2016;25(15):3361–71. DOI: 10.1093/hmg/ddw164

27. Cai Q., Zhang B., Sung H. et al. Genome-wide association analysis in East Asians identifies breast cancer susceptibility loci at 1q32.1, 5q14.3 and 15q26.1. Nat Genet 2014;46(8):886–90. DOI: 10.1038/ng.3041

28. Michailidou K., Lindström S., Dennis J. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature 2017;551(7678):92–4. DOI: 10.1038/nature24284

29. Sun T., Lian R., Liang X., Sun D. Association between ESR1 XBAI and breast cancer susceptibility : a systematic review and meta-analysis. Clin Invest Med 2022;45(1):E21–34. DOI: 10.25011/cim.v45i1.37842

30. Zheng Q., Ye J., Wu H. et al. Association between mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 polymorphisms and breast cancer susceptibility: a meta-analysis of 20 case-control studies. PLoS One 2014;9(3):e90771. DOI: 10.1371/journal.pone.0090771

31. Chen J., Xiao Q., Li X. et al. The correlation of leukocyte-specific protein 1 (LSP1) rs3817198(T>C) polymorphism with breast cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2022;101(45):e31548. DOI: 10.1097/MD.0000000000031548

32. Shi J., Aronson K.J., Grundy A. et al. Polymorphisms of insulin-like growth factor 1 pathway genes and breast cancer risk. Front Oncol 2016;6:136. DOI: 10.3389/fonc.2016.00136

33. Маливанова Т.Ф., Алферова Е.В., Осташкин А.С. и др. Общая выживаемость больных раком молочной железы зависит от сочетания полиморфизмов гена фактора некроза опухоли и HLA-гаплотипов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2020;38(1):40–8.

34. Li Z., Wang Y., Liu C. et al. Association between VEGF single nucleotide polymorphism and breast cancer in the Northern China Han population. Breast Cancer Res Treat 2021;186(1):149–56. DOI: 10.1007/s10549-020-06024-3

35. Шевченко А.В., Коненков В.И., Гарбуков Е.Ю., Стахеева М.Н. Ассоциированность полиморфизма в промоторных участках генов металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) с вариантами клинического течения рака молочной железы у женщин России. Вопросы онкологии 2014 60(5):630–5.

36. Zhang X., Jin G., Li J., Zhang L. Association between four MMP-9 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis. Med Sci Monit 2015;21:1115–23. DOI: 10.12659/MSM.893890

37. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms are associated with breast cancer in the caucasian women of Russia. Int J Mol Sci 2022;23(20): 12638. DOI: 10.3390/ijms232012638

38. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. The modifying effect of obesity on the association of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer risk. Biomedicines 2022;10(10):2617. DOI: 10.3390/biomedicines10102617

39. Павлова Н.В., Орлова В.С., Батлуцкая И.В. и др. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований 2022;8(2):180–97. DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4

40. Purrington K.S., Slager S., Eccles D. et al. Genome-wide association study identifies 25 known breast cancer susceptibility loci as risk factors for triple-negative breast cancer. Carcinogenesis 2014;35(5): 1012–9. DOI: 10.1093/carcin/bgt404

41. Huo D., Feng Y., Haddad S. et al. Genome-wide association studies in women of African ancestry identified 3q26.21 as a novel suscep-tibility locus for oestrogen receptor negative breast cancer. Hum Mol Genet 2016;25(21):4835–46. DOI: 10.1093/hmg/ddw305

42. Cen Y.L., Qi M.L., Li H.G. et al. Associations of polymorphisms in the genes of FGFR2, FGF1, and RBFOX2 with breast cancer risk by estrogen/progesterone receptor status. Mol Carcinog 2013;52 Suppl 1:E52–9. DOI: 10.1002/mc.21979

43. Bartnykaitė A., Savukaitytė A., Bekampytė J. et al. The role of matrix metalloproteinase single-nucleotide polymorphisms in the clinicopathological properties of breast cancer. Biomedicines 2022;10(8):1891. DOI: 10.3390/biomedicines10081891

44. Morra A., Escala-Garcia M., Beesley J. et al. Association of germline genetic variants with breast cancer-specific survival in patient subgroups defined by clinic-pathological variables related to tumor biology and type of systemic treatment. Breast Cancer Res 2021;23(1):86. DOI: 10.1186/s13058-021-01450-7

45. Wang Y., Wu Z., Zhou L. et al. The impact of EGFR gene polymorphisms on the response and toxicity derived from neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Gland Surg 2020;9(4):925–35. DOI: 10.21037/gs-20-330