Натрий-зависимый фосфатный транспортер NaPi2b как мишень для таргетной терапии: особенности структуры, функции и экспрессии

   Натрий-зависимый фосфатный транспортер NaPi2b представляет собой трансмембранный белок семейства переносчиков фосфатов SLC34 и является привлекательным объектом для прецизионной (таргетной) терапии ряда заболеваний человека. Вместе с другими членами этого семейства данный транспортер принимает участие в поддержании фосфатного гомеостаза в организме млекопитающих. Ген транспортера NaPi2b (SLC34A2) имеет широкий паттерн экспрессии в здоровых тканях, включая клетки эпителия тонкого кишечника, где NaPi2b играет основную
роль в абсорбции поступающих с пищей фосфатов. NaPi2b переносит в клетки вместе с тремя ионами натрия 1 двухвалентный остаток ортофосфорной кислоты. Транспорт NaPi2b регулируется содержанием фосфата в употребляемых продуктах питания, pH, гормонами и витаминами, включая витамин D, эстроген, глюкокортикоиды и эпидермальный фактор роста. Транспортер NaPi2b существует в двух изоформах – 689 и 690 аминокислотных остатков. Молекулярная масса NaPi2b зависит от степени гликозилирования и варьирует в пределах от 70 до 100 кДа. По разным данным, транспортер имеет от 6 до 12 трансмембранных доменов, 2 котранспортных домена, большой
домен внеклеточной локализации, а также N- и C-концевые домены, которые обращены вовнутрь клетки. Нарушения функции NaPi2b приводят к развитию ряда заболеваний, включая легочный альвеолярный микролитиаз и гиперфосфатемию; при этом известно, что легочный альвеолярный микролитиаз связан с мутациями в гене SLC34A2, кодирующем NaPi2b. Высокий уровень содержания NaPi2b установлен в ряде злокачественных опухолей, в том числе яичника, легкого, молочной, щитовидной желез, толстой кишки, мочевого пузыря, печени, желудка, почки, а также в глиомах. Опухолеспецифическая конформация большого внеклеточного домена транспортера NaPi2b, мутации и особенности экспрессии гена транспортера в норме и при патологиях показывают, что NaPi2b является перспективной мишенью для разработки против него высокоселективных таргетных лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний и метаболических нарушений.

1. Forster I.C. The molecular mechanism of SLC34 proteins: insights from two decades of transport assays and structure-function studies. Pflugers Arch 2019;471(1):15–42. DOI: 10.1007/s00424-018-2207-z

2. Murer H., Forster I., Biber J. The sodium phosphate cotransporter family SLC34. Pflugers Arch 2004;447(5):763–7. DOI: 10.1007/s00424-003-1072-5

3. Bodyak N.D., Mosher R., Yurkovetskiy A.V. et al. The dolaflexin-based antibody-drug conjugate XMT-1536 targets the solid tumor lineage antigen SLC34A2/NaPi2b. Mol Cancer Ther 2021;20(5):896–905. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0183

4. Lindegren S., Andrade L.N.S., Bäck T. et al. Binding affinity, specificity and comparative biodistribution of the parental murine monoclonal antibody MX35 (anti-NaPi2b) and its humanized version Rebmab200. PLoS One 2015;10(5):e0126298. DOI: 10.1371/journal.pone.0126298

5. Rubin S.C., Kostakoglu L., Divgi C. et al. Biodistribution and intraoperative evaluation of radiolabeled monoclonal antibody MX 35 in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1993;51(1):61–6. DOI: 10.1006/gyno.1993.1247

6. Wagner C.A. The basics of phosphate metabolism. Nephrol Dial Transplant 2023;39(2):190–201. DOI: 10.1093/ndt/gfad188

7. Marks J. The role of SLC34A2 in intestinal phosphate absorption and phosphate homeostasis. Pflugers Arch 2019;471(1):165–73. DOI: 10.1007/s00424-018-2221-1

8. Forster I.C., Loo D.D.F., Eskandari S. Stoichiometry and Na+ binding cooperativity of rat and flounder renal type II Na+-picotrans-porters. Am J Physiol 1999;276(4):F644–9. DOI: 10.1152/ajprenal.1999.276.4.F644

9. Levi M., Gratton E., Forster I.C. et al. Mechanisms of phosphate transport. Nat Rev Nephrol 2019;15(8):482–500. DOI: 10.1038/s41581-019-0159-y

10. Forster I.C., Hernando N., Biber J. et al. Phosphate transporters of the SLC20 and SLC34 families. Mol Aspects Med 2013;34(2–3): 386–95. DOI: 10.1016/j.mam.2012.07.007

11. Булатова Л.Ф. Влияние посттрансляционных модификаций на распознавание эпитопа MX35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань, 2022. 26 с.

12. Radanovic T., Wagner C.A., Murer H. et al. Regulation of intestinal phosphate transport I. Segmental expression and adaptation to low-Pi diet of the type IIb Na+-Picotransporter in mouse small intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005;288(3):G496–500. DOI: 10.1152/ajpgi.00167.2004

13. Hernando N., Wagner C.A. Mechanisms and regulation of intestinal phosphate absorption. Compr Physiol 2018;8(3):1065–90. DOI: 10.1002/cphy.c170024

14. Xu H., Inouye M., Missey T. et al. Functional characterization of the human intestinal NaPi-IIb cotransporter in hamster fibroblasts and Xenopus oocytes. Biochim Biophys Acta 2002;1567(1–2):97–105. DOI: 10.1016/s0005-2736(02)00604-1

15. Arima K., Hines E.R., Kiela P.R. et al. Glucocorticoid regulation and glycosylation of mouse intestinal type IIb Na-Pi cotransporter during ontogeny. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;283(2):G426–34. DOI: 10.1152/ajpgi.00319.2001

16. Xu H., Uno J.K., Inouye M. et al. Regulation of intestinal NaPi-IIb cotransporter gene expression by estrogen. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;285(6):G1317–24. DOI: 10.1152/ajpgi.00172.2003

17. Tang X., Liu X., Liu H. Mechanisms of epidermal growth factor effect on animal intestinal phosphate absorption : a review. Front Vet Sci 2021;8:670140. DOI: 10.3389/fvets.2021.670140

18. Jennings M.L. Role of transporters in regulating mammalian intracellular inorganic phosphate. Front Pharmacol 2023;14:1163442. DOI: 10.3389/fphar.2023.1163442

19. Hilfiker H., Hattenhauer O., Traebert M. et al. Characterization of a murine type II sodium-phosphate cotransporter expressed in mammalian small intestine. Proc Natl Acad Sci 1998;95(24): 14564-9. DOI: 10.1073/pnas.95.24.14564

20. Feild J.A., Zhang L., Brun K.A. et al. Cloning and functional characterization of a sodium-dependent phosphate transporter expressed in human lung and small intestine. Biochem Biophys Res Commun 1999;258(3):578–82. DOI: 10.1006/bbrc.1999.0666

21. Yin B.W.T., Kiyamova R., Chua R. et al. Monoclonal antibody MX35 detects the membrane transporter NaPi2b (SLC34A2) in human carcinomas. Cancer Immun 2008;8:3.

22. Patti M., Fenollar-Ferrer C., Werner A. et al. Cation interactions and membrane potential induce conformational changes in NaPi-IIb. Biophys J 2016;111(5):973–88. DOI: 10.1016/j.bpj.2016.07.025

23. Jönsson Å.L.M., Bendstrup E., Mogensen S. et al. Eight novel variants in the SLC34A2 gene in pulmonary alveolar microlithiasis. Eur Respir J 2020;55(2):1900806. DOI: 10.1183/13993003.00806-2019

24. Forster I.C., Hernando N., Biber J. et al. Phosphate transport kinetics and structure-function relationships of SLC34 and SLC20 proteins. Curr Top Membr 2012;70:313–56. DOI: 10.1016/B978-0-12-394316-3.00010-7

25. Fenollar-Ferrer C., Patti M., Knöpfel T. et al. Structural fold and binding sites of the human Na+-phosphate cotransporter NaPi-II. Biophys J 2014;106(6):1268–79. DOI: 10.1016/j.bpj.2014.01.043

26. Bulatova L., Savenkova D., Nurgalieva A. et al. Toward a topology-based therapeutic design of membrane proteins: validation of NaPi2b topology in live ovarian cancer cells. Front Mol Biosci 2022;9:895911. DOI: 10.3389/fmolb.2022.895911

27. Коротаева А.В., Булатова Л.Ф., Власенкова Р.А. и др. Распознавание Na-зависимого фосфатного транспортера NAPI2B моноклональными антителами в клетках бактерий и эукариот. Биотехнология 2022;38(5):66–72. DOI: 10.56304/S023427582205009X

28. Nishimura M., Naito S. Tissue-specific mRNA expression profiles of human solute carrier transporter superfamilies. Drug Metab Pharmacokinet 2008;23(1):22–44. DOI: 10.2133/dmpk.23.22

29. Kiyamova R., Shyian M., Lyzogubov V.V. et al. Immunohistochemical analysis of NaPi2b protein (MX35 antigen) expression and subcellular localization in human normal and cancer tissues. Exp Oncol 2011;33(3):157–61.

30. Xu Y., Yeung C.H., Setiawan I. Sodium-inorganic phosphate cotransporter NaPi-IIb in the epididymis and its potential role in male fertility studied in a transgenic mouse model. Biol Reprod 2003;69(4):1135–41. DOI: 10.1095/biolreprod.103.018028

31. Frei P., Gao B., Hagenbuch B. et al. Identification and localization of sodium-phosphate cotransporters in hepatocytes and cholangiocytes of rat liver. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol 2005;288(4):G771–8. DOI: 10.1152/ajpgi.00272.2004

32. Huber K., Muscher A., Breves G. Sodium-dependent phosphate transport across the apical membrane of alveolar epithelium in caprine mammary gland. Comp Biochem Physiology A Mol Integr Physiol 2007;146(2):215–22. DOI: 10.1016/j.cbpa.2006.10.024

33. Homann V., Rosin-Steiner S., Stratmann T. et al. Sodium-phosphate cotransporter in human salivary glands: Molecular evidence for the involvement of NPT2b in acinar phosphate secretion and ductal phosphate reabsorption. Arch Oral Biol 2005;50(9):759–68. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2005.01.009

34. Ikegami M., Falcone A., Whitsett J.A. STAT-3 regulates surfactant phospholipid homeostasis in normal lung and during endotoxin-mediated lung injury. J Appl Physiol 2008;104(6):1753–60. DOI: 10.1152/japplphysiol.00875.2007

35. Rangel L.B.A., Sherman-Baust C.A., Wernyj R.P. et al. Characterization of novel human ovarian cancer-specific transcripts (HOSTs) identified by serial analysis of gene expression. Oncogene 2003;22(46):7225–32. DOI: 10.1038/sj.onc.1207008

36. Gryshkova V., Goncharuk I., Gurtovyy V. et al. The study of phosphate transporter NAPI2B expression in different histological types of epithelial ovarian cancer. Exp Oncol 2009;31(1):37–42.

37. Shyian M., Gryshkova V., Kostianets O. et al. Quantitative analysis of SLC34A2 expression in different types of ovarian tumors. Exp Oncol 2011;33(2):94–8.

38. Soares I.C., Simões K., Souza J.E.S. de. et al. In sulico analysis and immunohistochemical characterization of NaPi2b protein expression in ovarian carcinoma with monoclonal antibody Mx35. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2012;20(2):165–72. DOI: 10.1097/pai.0b013e318228e232

39. Kopantzev E.P., Monastyrskaya G.S., Vinogradova T.V. et al. Differences in gene expression levels between early and later stages of human lung development are opposite to those between normal lung tissue and non-small lung cell carcinoma. Lung Cancer 2008;62(1):23–34. DOI: 10.1016/j.lungcan.2008.02.011

40. Zhang Z., Ye S., Zhang M. et al. High expression of SLC34A2 is a favorable prognostic marker in lung adenocarcinoma patients. Tumor Biol 2017;39(7):1010428317720212. DOI: 10.1177/1010428317720212

41. Chen D.R., Chien S.Y., Kuo S.J. et al. SLC34A2 as a novel marker for diagnosis and targeted therapy of breast cancer. Anticancer Res 2010;30(10):4135–40.

42. Kim H.S., Kim D.H., Kim J.Y. et al. Microarray analysis of papillary thyroid cancers in Korean. Korean J Intern Medicine 2010;25(4):399–407. DOI: 10.3904/kjim.2010.25.4.399

43. Wang Y., Yang W., Pu Q. et al. The effects and mechanisms of SLC34A2 in tumorigenesis and progression of human non-small cell lung cancer. J Biomed Sci 2015;22(1):52. DOI: 10.1186/s12929-015-0158-7

44. Vlasenkova R., Nurgalieva A., Akberova N. et al. Characterization of SLC34A2 as a potential prognostic marker of oncological diseases. Biomolecules 2021;11(12):1878. DOI: 10.3390/biom11121878

45. Heynemann S., Yu H., Churilov L. et al. NaPi2b expression in a large surgical non-small cell lung cancer (NSCLC) cohort. Clin Lung Cancer 2022;23(2):e90–8. DOI: 10.1016/j.cllc.2021.11.005

46. Jarząb B., Wiench M., Fujarewicz K. et al. Gene expression profile of papillary thyroid cancer: sources of variability and diagnostic implications. Cancer Res 2005;65(4):1587–97. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3078

47. Hakim S.A., Atti R.M.A.E., Faheim R.M. et al. Evaluation of the prognostic value of solute carrier family 34 member 2 “SLC34A2” in papillary thyroid carcinoma: an immunohistochemical study. Anal Cell Pathol 2021:3198555. DOI: 10.1155/2021/3198555

48. Huang F., Wang H., Xiao J. et al. SLC34A2 up-regulation and SLC4A4 down-regulation correlates with invasion, metastasis, and the MAPK signaling pathway in papillary thyroid carcinomas. J Cancer 2021;12(18):5439–53. DOI: 10.7150/jca.56730

49. Hong S., Xie Y., Cheng Z. et al. Distinct molecular subtypes of papillary thyroid carcinoma and gene signature with diagnostic capability. Oncogene 2022;41(47):5121–32. DOI: 10.1038/s41388-022-02499-0

50. Liu L., Yang Y., Zhou X. et al. Solute carrier family 34 member 2 overexpression contributes to tumor growth and poor patient survival in colorectal cancer. Biomed Pharmacother 2018;99:645–54. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.01.124

51. Ye W., Chen C., Gao Y. et al. Overexpression of SLC34A2 is an independent prognostic indicator in bladder cancer and its depletion suppresses tumor growth via decreasing c-Myc expression and transcriptional activity. Cell Death Dis 2017;8(2):e2581. DOI: 10.1038/cddis.2017.13

52. Li Y., Chen X., Lu H. Knockdown of SLC34A2 inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation and invasion. Oncol Res Featur Preclin Clin Cancer Ther 2016;24(6):511–9. DOI: 10.3727/096504016X14719078133483

53. Zhang L., Guo X., Zhang L. et al. SLC34A2 regulates miR-25-Gsk3β signaling pathway to affect tumor progression in gastric cancer stem cell-like cells. Mol Carcinog 2018;57(3):440–50. DOI: 10.1002/mc.22768

54. Fisher K.E., Yin-Goen Q., Alexis D. et al. Gene expression profiling of clear cell papillary renal cell carcinoma: comparison with clear cell renal cell carcinoma and papillary renal cell carcinoma. Mod Pathol 2014;27(2):222–30. DOI: 10.1038/modpathol.2013.140

55. Bao Z., Chen L., Guo S. Knockdown of SLC34A2 inhibits cell proliferation, metastasis, and elevates chemosensitivity in glioma. J Cell Biochem 2019;120(6):10205–14. DOI: 10.1002/jcb.28305

56. Enemark A., Jönsson Å.L.M., Kronborg-White S. et al. Pulmonary alveolar microlithiasis – a review. Yale J Biol Med 2021;94(4):637–44.

57. Баранова А.Н., Абраменко А.В., Георгинова О.А. и др. Экстрапульмональные поражения у пациентов с орфанными заболеваниями легких. Практическая пульмонология 2023;2:45–55. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ekstrapulmonalnye-porazheniya-u-patsientov-s-orfannymi-zabolevaniyami-legkih?ysclid=lxyk3720l706192881

58. Corut A., Senyigit A., Ugur S.A. et al. Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis. Am J Hum Genet 2006;79(4):650–6. DOI: 10.1086/508263

59. Lituiev D.S., Kiyamova R.G. Mutations in the gene of human type IIb sodium-phosphate cotransporter SLC34A2. Biopolymers Cell 2010;26(1):13–22. DOI: 10.5167/uzh-44008

60. Lederer E., Wagner C.A. Clinical aspects of the phosphate transporters NaPi-IIa and NaPi-IIb: mutations and disease associations. Pflugers Arch 2019;471(1):137–48. DOI: 10.1007/s00424-018-2246-5

61. Izumi H., Kurai J., Kodani M. et al. A novel SLC34A2 mutation in a patient with pulmonary alveolar microlithiasis. Hum Genome Var 2017;4(1):16047. DOI: 10.1038/hgv.2016.47

62. Jönsson Å.L.M., Hilberg O., Simonsen U. et al. New insights in the genetic variant spectrum of SLC34A2 in pulmonary alveolar microlithiasis; a systematic review. Orphanet J Rare Dis 2023;18(1):130. DOI: 10.1186/s13023-023-02712-7

63. Егшатян Л.В., Мокрышева Н Г. Эктопическая кальцификация при хронической болезни почек. Ч. 1. Классификация и патогенез. Нефрология 2017;21(4):30–9. DOI: 10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

64. Saki F., Kassaee S.R., Salehifar A. et al. Interaction between serum FGF-23 and PTH in renal phosphate excretion, a case-control study in hypoparathyroid patients. BMC Nephrol 2020;21(1):176. DOI: 10.1186/s12882-020-01826-5

65. Levin A., Bakris G.L., Molitch M. et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31–8. DOI: 10.1038/sj.ki.5002009

66. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16(2):520–8. DOI: 10.1681/ASN.2004070602

67. Ritter C.S., Slatopolsky E. Phosphate toxicity in CKD: the killer among us. Clin J Am Soc Nephro 2016;11(6):1088–100. DOI: 10.2215/CJN.11901115

68. Волков М.М., Каюков И.Г., Смирнов А.В. Фосфорно-кальциевый обмен и его регуляция. Нефрология 2010;14(1):91–103. – Volkov M.M., Kayukov I.G., Smirnov A.V. Phosphorus-calcium metabolism and its regulation. Nefrologiya = Nephrology 2010;14(1):91–103. (In Russ.).

69. Cozzolino M., Ketteler M., Wagner C.A. An expert update on novel therapeutic targets for hyperphosphatemia in chronic kidney disease: preclinical and clinical innovations. Expert Opin Ther Targets 2020;24(5):477–88. DOI: 10.1080/14728222.2020.1743680

70. Gryshkova V.S., Lituyev D.S., Filonenko V.V. et al. Creation of cellular models for the analysis of sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b, a potential marker for ovarian cancer. Biopolymers Cell 2009;25(2):95–100. DOI: 10.5167/uzh-30771

71. Шнейдер О.В., Камилова Т.А., Голота А.С. и др. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких. Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация 2021;3(1):74–94. DOI: 10.36425/rehab63268