Противоопухолевые эффекты сочетанного действия рекомбинантного циклофилина А человека и ингибиторов контрольных точек иммунитета в экспериментальной модели меланомы В16 in vivo

Введение. Ингибиторы контрольных точек иммунитета занимают особое место среди стратегий иммунотерапии онкологических заболеваний. На сегодняшний день наиболее широкое клиническое применение получили антиCTLA-4 (CTLA-4 – гликопротеин цитотоксических лимфоцитов 4) и анти-PD-1/PD-L1-терапия (PD-1 – рецептор программируемой клеточной гибели 1, PD-L1 – лиганд 1 PD-1). Между тем терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета не всегда оказывается успешной, и многочисленные исследования указывают на необходимость комбинирования ее с другими подходами иммунотерапии, в том числе с цитокинами. Особый интерес в этом отношении представляет секреторный циклофилин А (ЦфА). Плейотропое иммуностимулирующее действие и противоопухолевый эффект рекомбинантного ЦфА человека (рчЦфА) показаны нами ранее. Наши исследования рчЦфА как противоопухолевого фактора указывают на перспективность его использования в химио-иммунотерапии и комбинированной иммунотерапии онкологических заболеваний.
Цель исследования – оценить противоопухолевые эффекты комбинированной иммунотерапии с использованием рчЦфА и ингибиторов контрольных точек иммунитета в модели меланомы В16 in vivo.
Материалы и методы. Мышам C57BL/6 подкожно прививали клетки меланомы В16. На 6-й и 9-й дни после прививки опухоли вводили внутривенно блокирующие моноклональные антитела к PD-1, PD-L1 и лиганду 2 PD-1 (PD-L2), рецептору CTLA-4, белку гена активации лимфоцитов 3 (LAG-3) или молекуле CD276 в дозе 100 мкг/мышь. Рекомбинантный ЦфА человека вводили подкожно на 6–10-й дни после прививки опухоли в дозе 100 мкг/мышь. Терапевтический эффект сочетанной иммунотерапии оценивали по динамике роста меланомы В16 и выживаемости животных-опухоленосителей.
Результаты. В комбинации с антителами к CTLA-4 рчЦфА проявлял выраженное и продолжительное синергическое противоопухолевое действие до 19-го дня по окончании комбинированной иммунотерапии с увеличением продолжительности жизни экспериментальных животных на 70 %. Рекомбинантный ЦфА человека в сочетании с антителами к LAG-3 оказывал синергический терапевтический эффект до 12-го дня после иммунотерапии. Сочетание рчЦфА с антителами к PD-L1 и CD276 имело кратковременный эффект до 5-го дня после терапии. Комбинирование рчЦфА с блокаторами PD-1 и LAG-3 отменяло противоопухолевое действие двойной терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о способности рчЦфА значительно усиливать терапевтический эффект отдельных ингибиторов контрольных точек иммунитета. Таким образом, рчЦфА может быть предложен в качестве потенциального компонента комбинированной противоопухолевой иммунотерапии.