Липидный профиль плазмы крови при глиальных опухолях

Введение. При глиальных опухолях обмен липидов нарушается. Анализ компонентов липидного обмена может быть важной характеристикой молекулярно-генетического профиля глиом.
Цель исследования – определить взаимосвязь параметров липидома плазмы и иммуногистохимических характеристик глиальных опухолей и оценить клиническую значимость анализа липидного спектра крови для дооперационной оценки молекулярного профиля глиом.
Материалы и методы. Иммуногистохимическое определение уровня онкомаркеров О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), Ki-67, p53, IDH1 проводили с использованием клонов соответствующих антител. Состав липидов плазмы крови анализировали методом тонкослойной хроматографии.
Результаты. Уже на начальных стадиях глиомагенеза выявлены значимые различия уровней эфиров холестерола, лизофосфатидилхолинов, соотношений фосфатидилхолин (ФХ)/лизофосфатидилхолин (ЛФХ), нейтральные липиды (НЛ)/фосфолипиды (ФЛ) в плазме крови. Показаны значимые корреляционные зависимости онкомаркеров Ki-67, MGMT от вышеназванных параметров липидома. Соотношения ФХ/ЛФХ, НЛ/ФЛ в плазме крови пациентов были значимо ниже в группах с высоким (более 10 %) и низким (менее 10 %) митотическими индексами Ki-67 по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом, значения параметров липидома позволяют опосредованно судить о пролиферативной активности глиом, что может быть использовано для дооперационной диагностики этих образований. Значимых различий соотношений ФХ/ЛФХ и НЛ/ФЛ в плазме крови между группами с метилированием промотора MGMT и его отсутствием не обнаружено. Критериев-предикторов опосредованного выявления метилирования промотора MGMT не выявлено.
Заключение. На основе параметров липидного обмена плазмы крови невозможно определить снижение эпигенетической активности соответствующих транскриптов и дооперационный прогноз эффективности терапии с алкилирующим компонентом.

1. Louis D.N., Perry A., Wesseling P. et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol 2021;23(8):1231–51. DOI: 10.1093/neuonc/noab190

2. Marien E., Meister M., Muley T. et al. Non-small cell lung cancer is characterized by dramatic changes in phospholipid profiles. Int J Cancer 2015;137(7):1539–48. DOI: 10.1002/ijc.29517

3. Bensaad K., Favaro E., Lewis C.A. et al. Fatty acid uptake and lipid storage induced by HIF-1α contribute to cell growth and survival after hypoxia-reoxygenation. Cell Rep 2014;9(1):349–65. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.056

4. Guo D., Bell E.H., Chakravarti A. Lipid metabolism emerges as a promising target for malignant glioma therapy. CNS Oncol 2013;2(3):289–99. DOI: 10.2217/cns.13.20

5. El Khayari A., Bouchmaa N., Taib B. et al. Metabolic rewiring in glioblastoma cancer: EGFR, IDH and beyond. Front Oncol 2022;12:901–51. DOI: 10.3389/fonc.2022.901951

6. Zhou J., Ji N., Wang G. et al. Metabolic detection of malignant brain gliomas through plasma lipidomic analysis and support vector machine-based machine learning. BioMedicine 2022;81:104097. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104097

7. Wu X., Geng F., Cheng X. et al. Lipid droplets maintain energy homeostasis and glioblastoma growth via autophagic release of stored fatty acids. iScience 2020;23(10):1–11. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101569

8. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: в 2 т. М., Мир, 1980. 295 с.

9. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.К. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободно-радикальных реакций в биологических субстратах. В кн.: Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький: Волго-Вятское издательство, 1983. С. 179–183.

10. Горяинова Е.Р., Панков А.Р., Платонова Е.Н. Прикладные методы анализа статистических данных: учеб. пособие для вузов. М.: Издательский дом Высшей школы экономики, 2012. С. 113–151.

11. Eibinger G., Fauler G., Bernhart E. et al. On the role of 25-hydroxycholesterol synthesis by glioblastoma cell lines. Implications for chemo-tactic monocyte recruitment. Exp Cell Res 2013;319:1828–38. DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.03.025

12. Cigliano L., Spagnuolo M.S., Napolitano G. et al. 24S-hydroxychole-sterol affects redox homeostasis in human glial U-87 MG cells. Mol Cell Endocrinol 2019; 486:25–33. DOI: 10.1016/j.mce.2019.02.013

13. Ríos-Marco P., Martín-Fernández M., Soria-Bretones I. et al. Alkylphospholipids deregulate cholesterol metabolism and induce cell-cycle arrest and autophagy in U-87 MG glioblastoma cells. Biochim Biophys Acta 2013;1831(8):1322–34. DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.05.004

14. Chang T.Y., Li B.L., Chang C.C., Urano Y. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferases. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E1–9. DOI: 10.1152/ajpendo.90926.2008

15. Geng F., Cheng X., Wu X. et al. Inhibition of SOAT1 suppresses glioblastoma growth via blocking SREBP-1-mediated lipogenesis. Clin Cancer Res 2016;22(21):5337–48. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0063

16. Geng F., Guo D. Lipid droplets, potential biomarker and metabolic target in glioblastoma. Intern Med Rev (Wash D C) 2017;3(5):10.18103. DOI: 10.18103/imr.v3i5.443

17. Kou Y., Geng F., Guo D. Lipid metabolism in glioblastoma: from de novo synthesis to storage. Biomedicines 2022;10(8):1943–25. DOI: 10.3390/biomedicines10081943

18. Deligne C., Hachani J., Duban-Deweer S. et al. Development of a human in vitro blood–brain tumor barrier model of diffuse intrinsic pontine glioma to better understand the chemoresistance. Fluids Barriers CNS 2020;17(1):37. DOI: 10.1186/s12987-020-00198-0

19. Abbott N.J. Blood-brain barrier structure and function and the challenges for CNS drug delivery. J Inherit Metab Dis 2013;36(3):437–49. DOI: 10.1007/s10545-013-9608-0

20. Sarkaria J.N., Hu L.S., Parney I.F. et al. Is the blood–brain barrier really disrupted in all glioblastomas? A critical assessment of existing clinical data. Neuro-Oncology 2018;20(2):184–91. DOI: 10.1093/neuonc/nox175

21. Красникова О.В., Кондратьева А.Р., Баду С.К. и др. Потенциальные диагностические биомаркеры глиом в жидких средах организма. Журнал медико-биологических исследований 2022;10(1):52–63. DOI: 10.37482/2687-1491-z090

22. Zhou J., Ji N., Wang G. et al. Metabolic detection of malignant brain gliomas through plasma lipidomic analysis and support vector machine-based machine learning. Articles 2022;81:1–13. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104097

23. Kao T.-J., Lin Ch.-L., Yang W.-B. et al. Dysregulated lipid metabolism in TMZ-resistant glioblastoma: pathways, proteins, metabolites and therapeutic opportunities. Lipids Health Dis 2023;22(114):1–13. DOI: 10.1186/s12944-023-01881-5

24. Bullwinkel J., Baron-Luehr B., Ludemann A. et al. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells. J Cell Physiol 2006;206(3):624–35. DOI: 10.1002/jcp.20494

25. Theresia E., Malueka R.G., Pranacipta S. et al. Association between Ki-67 labeling index and histopathological grading of glioma in Indonesian population. Asian Pac J Cancer Prev 2020;21(4):1063–8. DOI: 10.31557/apjcp.2020.21.4.1063

26. Yoda R.A., Marxen T., Longo L. et al. Mitotic index thresholds do not predict clinical outcome for IDH-mutant astrocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 2019;78(11):1002–10. DOI: 10.1093/jnen/nlz082

27. Dahlrot R.H., Bangsø J.A., Petersen J.K. et al. Prognostic role of Ki-67 in glioblastomas excluding contribution from nonneoplastic cells. Sci Rep 2021;11(1):17918. DOI: 10.1038/s41598-021-95958-9

28. Chen W.J., He D.S., TangR.X. et al. Ki-67 is a valuable prognostic factor in gliomas: evidence from a systematic review and metaanalysis. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(2):411–20. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.2.411

29. Abdul Rashid K., Ibrahim K., Wong J.H.D., Mohd Ramli N. Lipid alterations in glioma: a systematic review. Metabolites 2022;12(12):1280. DOI: 10.3390/metabo12121280

30. Morash S.C., Cook H.W., Spence M.W. Lysophosphatidylcholine as an intermediate in phosphatidylcholine metabolism and glycerophosphocholine synthesis in cultured cells: an evaluation of the roles of 1-acyl- and 2-acyl-lysophosphatidylcholine. Biochim Biophys Acta 1989;1004(2):221–9. DOI: 10.1016/0005-2760(89)90271-3

31. Butler M., Pongor L., Su Y.T. et al. MGMT status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010

32. Tano K., Shiota S., Collier J et al. Isolation and structural characterization of a cDNA clone encoding the human DNA repair protein for O6-alkylguanine. Proc Nat Acad Sci USA 1990;87(2):686–90. DOI: 10.1073/pnas.87.2.686

33. Chen X., Zhang M., Gan H. et al. A novel enhancer regulates MGMT expression and promotes temozolomide resistance in glioblastoma. Nat Commun 2018;9(1):2949. DOI: 10.1038/s41467-018-05373-4

34. Pandith A.A., Qasim I., Zahoor W. et al. Concordant association validates MGMT methylation and protein expression as favorable prognostic factors in glioma patients on alkylating chemotherapy (temozolo-mide). Sci Rep 2018;8(1):6704. DOI: 10.1038/s41598-018-25169-2

35. Dahlrot R.H., Larsen P., Boldt H.B. et al. Posttreatment effect of MGMT methylation level on glioblastoma survival. J Neuropathol Exp Neurol 2019;8(7):633–40. DOI: 10.1093/jnen/nlz032

36. Aoki K., Natsume A. Overview of DNA methylation in adult diffuse gliomas. Brain Tumor Pathol 2019;36(2):8491. DOI: 10.1007/s10014-019-00339-w

37. Huang F., Li S., Wang X. et al. Serum lipids concentration on prognosis of high-gradeglioma. Cancer Causes Control 2023;34(9):801–11. DOI: 10.1007/s10552-023-01710-1