Экспрессия iNOS и биосинтез метаболитов оксида азота при росте опухолей различного гистогенеза

Изучены в динамике образование метаболитов оксида азота (NO): нитритов, нитратов, летучих нитрозаминов, а также экспрессия фермента – индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в экспериментах на мышах c подкожно перевиваемыми, спонтанными и химически индуцированными опухолями. Выявлено повышенное образование нитритов + нитратов в опухолях или их выделение с мочой при росте опухолей независимо от их гистологического типа. Суммарная концентрация нитритов и нитратов в опухолях достигает микромолярных уровней, характерных для нитрозирующего стресса. Способность перитонеальных макрофагов + моноцитов генерировать нитриты подавляется на стадии интенсивного роста карциномы легких Льюиса, что может указывать на снижение цитотоксических свойств иммунных клеток. Показана возможность образования в опухолях карциномы Эрлиха летучих N-нитрозодиметиламина и N-нитрозодиэтиламина – соединений с выраженными канцерогенными свойствами. С использованием иммуногистохимического метода выявлена положительная экспрессия iNOS в отдельных участках опухолевой ткани карциномы легких на всех контролируемых сроках роста опухолей. Иммуноокрашивание отсутствовало или было слабым в метастазах легких. Это может свидетельствовать о селекционном отборе клеток с низкой активностью iNOS, мигрирующих в легкие.

1. Ignarro L. J. Nitric oxide, second edition: biology and pathobiology. 2nd edn. Academic Press, 2009.

2. Wink D. A., Vodovotz Y., Laval J. et al. The multifaceted roles of nitric oxide in cancer. Carcinogenesis 1998;19(5): 711–21.

3. Cheng H., Wang L., Mollica M. et al. Nitric oxide in cancer metastasis. Cancer Lett 2014;353(1):1–7.

4. Hibbs J. B. Jr. Synthesis of nitric oxide from L-arginine: a recently discovered pathway induced by cytokines with antitumour and antimicrobial activity. Res Immunol 1991;142(7):565–9.

5. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота. М.: Вузовская книга, 2004. 360 с. [Granik V. G., Grigor’ev N. B. Nitrogen oxide. Мoscow: Vuzovskaya kniga, 2004. 360 p. (In Russ.)].

6. Nathan C., Xie Q. W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem 1994;269(19):13725–8.

7. Melillo G., Musso T., Sica A. et al. A hypoxia-responsive element mediates a novel pathway of activation of the inducible nitric oxide synthase promoter. J Exp Med 1995;182(6):1683– 93.

8. Mocellin S., Bronte V., Nitti D. Nitric oxide, a double edged sword in cancer biology: searching for therapeutic opportunities. Med Res Rev 2006;27(3):317–52.

9. Xu W., Liu L. Z., Loizidou M. et al. The role of nitric oxide in cancer. Cell Research 2002;12(5–6):311–20.

10. Felley-Bosco E. Role of nitric oxide in genotoxicity: implication for carcinogenesis. Cancer Metastasis Rev 1998;17(1):25–37.

11. Jones L. E. Jr., Ying J. L., Hofseth A. B. et al. Differential effects of reactive nitrogen species on DNA base excision repair initiated by the alkyladenine DNA glycosilase. Carcinogenesis 2009;30(12):2123–9.

12. Thomas D. D., Ridnour L. A., Isenberg J. S. et al. The chemical biology of nitric oxide. implication in cellular signaling. Free Radic Biol Med 2008;45(1):18–31.

13. Ridnour L. A., Thomas D. D., Mancardi D. et al. The chemistry of nitrosative stress induced by nitric oxide and reactive nitrogen oxide species. Putting perspective on stressful biological situations. Biol Chem 2004;385(1):1–10.

14. Pervin S., Singh R., Hernandez E. et al. Nitric oxide in physiologic concentrations targets the translational machinery to increase the proliferation of human breast cancer cells: involvement of mammalian target of rapamycin/ elF4E pathway. Cancer Res 2007;67(1):289–99.

15. Недоспасов А. А. Биогенный NO в конкурентных отношениях. Биохимия 1998;63(7б):881–904. [Nedospasov А. А. Biogenous NO in competitive relations. Biokhimiya = Biochemistry 1998;63 (7b):881–904. (In Russ.)].

16. Choudhari Sh. K., Chaudhary M., Bagde S. et al. Nitric oxide and cancer: a review. Word J Oncol 2013;11:118.

17. Preussmann R. Carcirogenic N-nitroso compounds and their environmental significance. Naturwissenschaften 1984;71(1):25–30.

18. Tsikas D. Analysis of nitrite and nitrate in biological fluids by assay based on the Griess reaction: appraisal of the Griess reaction in the L-arginine/nitric oxide area of research. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2007;851(1–2):51–70.

19. Определение летучих N-нитрозаминов в продовольственном сырье и пищевых продуктах. Методические указания по методам контроля. МУК 4.4.1.011–93. [Determination of volatile N-nitrosamines in the food stock and foodstuffs. Меthodology guidelines on control methods. МУК 4.4.1.011–93. (In Russ.)].

20. Vakkala M., Kahlos K., Lakari E. et al. Inducible nitric oxide synthase expression, apoptosis, and angiogenesis in in situ and invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 2000;6(6):2408–16.

21. Ванин А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН 2000; (4):3–5. [Vanin А. F. Nitrogen oxide in biomedical studies. Vestnik RAMN = RAMS Herald 2000;(4):3–5. (In Russ.)].

22. Gaston B., Reilly J., Drazen J. M. et al. Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S- nitrosothiols in human airways. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90(23):10957–61.

23. Осипов А. Н., Борисенко Г. Г., Владимиров Ю. А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов. Успехи биологической химии 2007;47: 259–92. [Оsipov А. N., Borisenkо G. G., Vladimirov Yu. А. Biological role of nitrosel hemoproteins’ complexes. Uspekhi biologicheskoy khimii = Successes of Biological Chemistry 2007;47:259–92. (In Russ.)].

24. Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Охотин В. Е., Косицин Н. С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1997. 156 с. [Reutov V. P., Sorokinа Е. G., Оkhotin V. Е., Kositsyn N. S. Cyclic nitrogen oxide transformations in the organism of mammals. Мoscow: Naukа, 1997. 156 p. (In Russ.)].

25. Hibbs J. B. Jr. Synthesis of nitric oxide from L-arginine: a recently discovered pathway induced by cytokines with antitumour and antimicrobial activity. Res Immunol 1991;142(7):565–9.

26. Bartsch H. N-nitroso compounds and human cancer: where do stand? IARC Sci Publ 1991;(105):1–10.

27. Muntane J., la Mata M. D. Nitric oxide and cancer. World J Hepatol 2010;2(9): 337–44.

28. Thomas D. D., Espey M. G., Ridnour L. A. et al. Hypoxic inducible factor 1alpha, extracellular signal-regulated kinase, and p-53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide. Proc Natl Acad Sci 2004;101(24):8894–9.

29. Cheng H., Wang L., Mollica M. et al. Nitric oxide in cancer metastasis. Cancer Lett 2014;353(1):1–7.

30. Burdelya L. G., Grosheva I. A., Dyakova N. A., Deichman G. I. Nonactivated macrophage- induced nitric oxide production by tumor cells differing in tumorogenic and spontaneous metastatic activities. Tumor Biol 1998;19:346–55.

31. Дерягина В. П., Машковцев Ю. В., Ильницкий А. П. Экспериментальное изучение функциональной активности нейтрофилов и макрофагов в условиях воздействия нитрита натрия. Биомедицинская химия 2003;49(1):19–26. [Deryaginа V. P., Маshkovtsev Yu. V., Il’nitskiy А. P. Experimental studies of the functional activity of neutrophils and macrophages, influenced by thes sodium nitrite. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry 2003;49 (1):19–26. (In Russ.)].

32. Степуро И. И., Чайковская Н. А., Солодунов А. А., Арцукевич А. Н. Образование NO в процессе окисления ферроформ гемоглобина нитритом. Биохимия 1997;62(9):1122–9. [Stepurо I. I., Chaykovskaya N. А., Solodunov А. А., Аrtsukevich А. N. NO formation in the process of nitrite oxidation of hemoglobin ferroforms. Biokhimiya = Biochemistry 1997;62 (9):1122–9. (In Russ.)].

33. Дерягина В. П. Образование свободно-радикальных соединений при действии нитрита натрия на организм животных и в условиях in vitro. Токсикологический вестник 2003;(6):20–5. [Deryaginа V. P. Formation of free radical compounds under the influence of the sodium nitrite on animals’ organism and in in vitro conditions. Toksikologicheskiy vestnik = Тоxicologic Herald 2003;(6):20–5. (In Russ.)].

34. Ильницкий А. П., Реутов В. П., Рыжова Н. И. и др. Модифицирующее действие нитритов на легочный бластомогенез и вирусный лейкозогенез у мышей: возможная роль окиси и двуокиси азота. Вестник РАМН 2000;(7):11–6. [Il’nitskiy А. P., Reutov V. P., Ryzhovа N. I. et al. Моdifying nitrites’ influence on the pulmonary blastomogenesis and viral leucogenesis at mice: possible role of the nitrogen oxide and nitrogen dioxide. Vestnik RAMN = Herald RAMS 2000; (7):11–6. (In Russ.)].