Изменения экспрессии генов-регуляторов апоптоза как фактор развития химиорезистентности сарком мягких тканей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Активное использование высокотоксичной химиотерапии в лечении сарком мягких тканей определяет необходимость поиска критериев и маркеров хеморезистентности пациентов к проводимой терапии.
Цель исследования – изучение взаимосвязи резистентности опухолевых клеток к химиотерапии и уровня экспрессии белков-регуляторов апоптоза (PUMA, PMAIP-1, PIDD-1, AIFM-2, Bax, GADD45a) в первичных культурах сарком мягких тканей.
Материалы и методы. Для получения первичных культур сарком мягких тканей использовалось ферментативное выделение, для определения клеточной гибели – резазуриновый тест. Экспрессия генов оценена с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени, количество белка – методом иммуноблоттинга.
Результаты. Получены 73 первичные культуры сарком мягких тканей, для которых с помощью резазуринового теста на цитотоксичность определена хемочувствительность к доксорубицину, ифосфамиду, доцетакселу, гемцитабину, пазопанибу и их комбинациям. Обнаружены положительные связи экспрессии гена AIFM-2 с резистентностью к пазопанибу, доксорубицину и его комбинации с ифосфамидом в липосаркомах, синовиальных и недифференцированных плеоморфных саркомах. Кроме того, выявлена ассоциация экспрессии генов Bax, PUMA, PMAIP-1, GADD45a и PIDD-1 с резистентностью к исследуемым препаратам в различных нозологических подгруппах сарком. Результаты исследования количества белка показали, что недифференцированные плеоморфные и синовиальные саркомы с низким содержанием GADD45a наиболее резистентны к исследуемым препаратам. липосаркомы с высокой экспрессией Bax чувствительнее к доцетакселу и гемцитабину, в то время как синовиальные саркомы с высокой экспрессией Bax – к доксорубицину и ифосфамиду, но не к доцетакселу и гемцитабину.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи активности исследуемых генов-регуляторов апоптоза и резистентности к препаратам, применяемым в терапии сарком мягких тканей.

Об авторах

Т. И. Фетисов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: TimkaTryam@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5082-9883

Тимур Игоревич Фетисов

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

С. А. Хазанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-8350-0021

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

П. А. Штомпель

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0009-0000-8673-597X

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Е. С. Трапезникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6839-7436

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

А. А. Тарарыкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5548-3295

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

В. Ю. Зиновьева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

В. И. Маршалл

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0081-2688

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

А. А. Ловенгер

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0009-0000-3317-9543

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

И. С. Купаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4229-5911

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Д. В. Рогожин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0777-9152

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

А. Ю. Бохян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1396-3434

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Г. А. Белицкий

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3167-7204

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

М. Г. Якубовская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9710-8178

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

К. И. Кирсанов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-8599-6833

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Россия

Список литературы

  1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.
  2. Sbaraglia M., Bellan E., Dei Tos A.P. The 2020 WHO classification of soft tissue tumours: news and perspectives. Pathologica 2021;113(2):70–84. doi: 10.32074/1591-951x-213
  3. Judson I., Verweij J., Gelderblom H. et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(4):415–23. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70063-4
  4. Neophytou C.M., Trougakos I.P., Erin N., Papageorgis P. Apoptosis deregulation and the development of cancer multi-drug resistance. Cancers 2021;13(17):4363. doi: 10.3390/cancers13174363
  5. Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discov 2022;12(1):31–46. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-21-1059
  6. Kirilin E.M., Fetisov T.I., Moiseeva N.I. et al. Soft tissue sarcoma study: association of genetic alterations in the apoptosis pathways with chemoresistance to doxorubicin. Cancers 2022;14(7):1796. doi: 10.3390/cancers14071796
  7. Comprehensive and integrated genomic characterization of adult soft tissue sarcomas. Cell 2017;171(4):950–65.e928. doi: 10.1016/j.cell.2017.10.014
  8. Peña-Blanco A., García-Sáez A.J. Bax, Bak and beyond – mitochondrial performance in apoptosis. FEBS J 2018;285(3):416–31. doi: 10.1111/febs.14186
  9. Weiler E.S., Szabo T.G., Garcia-Carpio I., Villunger A. PIDD1 in cell cycle control, sterile inflammation and cell death. Biochem Soc Trans 2022;50(2):813–24. doi: 10.1042/bst20211186
  10. Tan J.H., Cao R.C., Zhou L. et al. ATF6 aggravates acinar cell apoptosis and injury by regulating p53/AIFM2 transcription in Severe Acute Pancreatitis. Theranostics 2020;10(18):8298–314. doi: 10.7150/thno.46934
  11. Huang Y., Liu N., Liu J. et al. Mutant p53 drives cancer chemotherapy resistance due to loss of function on activating transcription of PUMA. Cell Cycle 2019;18(24):3442–55. doi: 10.1080/15384101.2019.1688951
  12. Shahbandi A., Rao S.G., Anderson A.Y. et al. BH3 mimetics selectively eliminate chemotherapy-induced senescent cells and improve response in TP53 wild-type breast cancer. Cell Death Differ 2020;27(11):3097–116. doi: 10.1038/s41418-020-0564-6
  13. Ren X., Liu H., Zhang M. et al. Co-expression of ING4 and P53 enhances hypopharyngeal cancer chemosensitivity to cisplatin in vivo. Mol Med Rep 2016;14(3):2431–8. doi: 10.3892/mmr.2016.5552
  14. Fairchild C.K., Floros, K.V., Jacob S. et al. Unmasking BCL-2 addiction in synovial sarcoma by overcoming low NOXA. Cancers 2021;13(1):2310. doi: 10.3390/cancers13102310
  15. Mathews J.C., Pouryahya M., Moosmüller C. et al. Molecular phenotyping using networks, diffusion, and topology: soft tissue sarcoma. Sci Rep 2019;9(1):13982. doi: 10.1038/s41598-019-50300-2
  16. Andreotti P.E., Cree I.A., Kurbacher C.M. et al. Chemosensitivity testing of human tumors using a microplate adenosine triphosphate luminescence assay: clinical correlation for cisplatin resistance of ovarian carcinoma. Cancer Res 1995;55(22):5276–82.
  17. Tapias L.F., Gilpin S.E., Ren X. et al. Assessment of proliferation and cytotoxicity in a biomimetic three-dimensional model of lung cancer. Ann Thoracic Surg 2015;100(2):414–21. doi: 10.1016/j.athoracsur.2015.04.035
  18. Tanaka K., Ozaki T. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for soft tissue sarcomas: JCOG Bone and Soft Tissue Tumor Study Group. Japanese J Clin Oncol 2021;51(2):180–4. doi: 10.1093/jjco/hyaa231
  19. Moiseeva N.I., Laletina L.A., Fetisov T.I. et al. Analysis of multiple drug resistance mechanism in different types of soft tissue sarcomas: assessment of the expression of ABC-transporters, MVP, YB-1, and analysis of their correlation with chemosensitivity of cancer cells. Int J Mol Sci 2022;3(6):3183. doi: 10.3390/ijms23063183
  20. De Graaff M.A., de Rooij M.A., van den Akker B.E. et al. Inhibition of Bcl-2 family members sensitises soft tissue leiomyosarcomas to chemotherapy. Br J Cancer 2016;114(11):1219–26. doi: 10.1038/bjc.2016.117
  21. Win T.T., Yusuf Y., Jaafa H. Apoptotic activities in soft tissue sarcoma: immunohistochemical study and their association with tumour characteristics. Malaysian J Med Sci 2013;20(2):10–6.
  22. Muenchow A., Weller S., Hinterleitner C. et al. The BCL-2 selective inhibitor ABT-199 sensitizes soft tissue sarcomas to proteasome inhibition by a concerted mechanism requiring BAX and NOXA. Cell Death Disease 2020;11(8):701. doi: 10.1038/s41419-020-02910-2
  23. De Sousa Abreu R., Penalva L.O., Marcotte E.M., Vogel C. Global signatures of protein and mRNA expression levels. Mol biosyst 2009;5(12):1512–26. doi: 10.1039/b908315d
  24. Vogel C., Marcotte E.M. Insights into the regulation of protein abundance from proteomic and transcriptomic analyses. Nat Rev Genet 2012;13(4):227–32. doi: 10.1038/nrg3185
  25. Nakamura K., Asanuma K., Okamoto T. et al. Combination of everolimus and bortezomib inhibits the growth and metastasis of bone and soft tissue sarcomas via JNK/p38/ERK MAPK and AKT pathways. Cancers 2023;15(9): doi: 10.3390/cancers15092468
  26. Mauro A., Ciccarelli C., De Cesaris P.S. et al. PKCalpha-mediated ERK, JNK and p38 activation regulates the myogenic program in human rhabdomyosarcoma cells. J Cell Sci 2002;115(Pt. 18): 3587–99. doi: 10.1242/jcs.00037
  27. Ambroise G., Portier A., Roders N. et al. Subcellular localization of PUMA regulates its pro-apoptotic activity in Burkitt’s lymphoma B cells. Oncotarget 2015;6(35):38181–94. doi: 10.18632/oncotarget.5901
  28. Damerell V., Pepper M.S., Prince S. Molecular mechanisms underpinning sarcomas and implications for current and future therapy. Signal Transduction targ Ther 2021;6(1):246. doi: 10.1038/s41392-021-00647-8
  29. Guttà C., Rahman A., Aura C. et al. Low expression of pro-apoptotic proteins Bax, Bak and Smac indicates prolonged progression-free survival in chemotherapy-treated metastatic melanoma. Cell Death Dis 2020;11(2):124. doi: 10.1038/s41419-020-2309-3
  30. Köhler T., Schill C., Deininger M.W. et al. High Bad and Bax mRNA expression correlate with negative outcome in acute myeloid leukemia (AML). Leukemia 2002;16(1):22–9. doi: 10.1038/sj.leu.2402340
  31. Bairey O., Zimra Y., Shaklai M. et al. Bcl-2, Bcl-X, Bax, and Bak expression in short- and long-lived patients with diffuse large B-cell lymphomas. Clin Cancer Res 1999;5(10):2860–6.
  32. Fecker L.F., Geilen C.C., Tchernev G. et al. Loss of proapoptotic Bcl-2-related multidomain proteins in primary melanomas is associated with poor prognosis. J Inv Dermatol 2006;126(6):1366–71. doi: 10.1038/sj.jid.5700192

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.