Клиническая значимость экспрессии длинных некодирующих РНК при раке пищевода в зависимости от фенотипа опухолевой стромы

Введение. Плоскоклеточный рак пищевода является опасным онкологическим заболеванием, для которого нет релевантных молекулярно-биологических и биохимических маркеров диагностики, мониторинга и прогноза. Одними из перспективных маркеров могут выступать некодирующие РНК, аберрантная экспрессия которых характерна для многих новообразований.
Цель исследования – изучение клинической значимости экспрессии длинных некодирующих РНК (днРНК) SNGH18, LCAL1, IGFL2-AS1, LINC02301 и LINC01508 при плоскоклеточном раке пищевода в зависимости от фенотипа опухолевой стромы.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 17 пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, проходивших обследование и лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина. Уровень экспрессии генов исследуемых днРНК оценивали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. иммуногистохимическим методом проведен анализ экспрессии CD68, CD163 и индуцибельной синтазы оксида азота. Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием программного решения GraphPad Prizm v. 10. Различия экспрессии днРНК между образцами опухолей и условно нормальных тканей оценивали с помощью критерия Уилкоксона для парных выборок. корреляционный анализ проводили посредством определения коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Выживаемость анализировали путем построения кривых дожития по методу каплана–майера. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.
Результаты. Выявлено, что для днРНК LCAL1, LINC01508 и LINC02301 наблюдалась аберрантная экспрессия в опухолевой ткани по сравнению с условной нормой. Так, в опухолевой ткани экспрессия LCAL1 и LINC01508 оказалась повышенной (p = 0,001 и p = 0,007), в то время как для LINC02301 наблюдалось снижение экспрессии (p = 0,004). Экспрессия днРНК SNGH18 и IGFL2-AS1 значимо не изменялась. Результаты ROC-анализа продемонстрировали, что исследование экспрессии данных днРНК не подходит для диагностики плоскоклеточного рака пищевода. Анализ клинической значимости экспрессии изучаемых днРНК показал, что этот параметр не коррелирует с клинико-морфологическими характеристиками заболевания. корреляционный анализ экспрессии днРНК SNGH18, LCAL1, IGFL2-AS1, LINC02301 и LINC01508 с фенотипом макрофагов стромы опухоли продемонстрировал, что днРНК LINC01508 значимо прямо коррелирует с содержанием как общего числа макрофагов (r = 0,579; p = 0,017), так и макрофагов цитотоксического и иммуносупрессорного фенотипов (r = 0,567; p = 0,004 и r = 0,496; p = 0,045 соответственно), а экспрессия LCAL1 обратно коррелирует с содержанием цитотоксических макрофагов (r = –0,490; p = 0,037). Анализ прогностической значимости показал, что только экспрессия днРНК IGFL2-AS1 является фактором благоприятного прогноза при плоскоклеточном раке пищевода (отношение рисков 0,374; p = 0,039).
Заключение. Длинные некодирующие РНК являются важными регуляторными элементами в нормальных и опухолевых клетках и обладают определенными преимуществами при диагностике онкологических заболеваний благодаря своей высокой специфичности и стабильности как в тканях, так и в циркулирующих жидкостях организма. Все больше данных, полученных в ходе научных исследований, показывают перспективы потенциального клинического применения анализа экспрессии днРНК в качестве маркеров ранней диагностики и потенциальных терапевтических мишеней. Мы провели ретроспективное исследование и определили клиническую значимость днРНК SNGH18, LCAL1, IGFL2-AS1, LINC02301, LINC01508 при плоскоклеточном раке пищевода, что расширяет наши представления о молекулярных изменениях, наблюдаемых при развитии данного заболевания.

1. Chen J., Liu X., Zhang Z. et al. Early diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma: copy number alteration gene identification and cfDNA detection. Lab Invest 2024;104(10):102127. DOI: 10.1016/j.labinv.2024.102127

2. Wang C., Wang J., Chen Z. et al. Immunohistochemical prognostic markers of esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review. Chin J Cancer 2017;36(1):65. DOI: 10.1186/s40880-017-0232-5

3. Ma K., Kalra A., Tsai H.L. et al. Accurate nonendoscopic detection of esophageal squamous cell carcinoma using methylated DNA biomarkers. Gastroenterology 2022;163(2):507–9. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.021

4. Mohr A.M., Mott J.L. Overview of microRNA biology. Semin Liver Dis 2015;35(1):3–11. DOI: 10.1055/s-0034-1397344

5. Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Immunosuppressive phenotype of esophagus tumors stroma. Anal Cell Pathol (Amst) 2020;2020:5424780. DOI: 10.1155/2020/5424780

6. Mantovani A., Allavena P., Marchesi F., Garlanda C. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2022;21(11):799–820. DOI: 10.1038/s41573-022-00520-5

7. Kovaleva O.V., Podlesnaya P.A., Vasileva M.V. et al. Transcriptome of Lung Cancer Cells Resistant to the Cytotoxic Activity of Macrophages. Dokl Biochem Biophys 2022;507(1):312–7. DOI: 10.1134/S160767292205009X

8. Zhou M., Bao S., Gong T. et al. The transcriptional landscape and diagnostic potential of long non-coding RNAs in esophageal squamous cell carcinoma. Nat Commun 2023;14(1):3799. DOI: 10.1038/s41467-023-39530-1

9. Han Y., Zhao G., Shi X et al. The emerging role of long non-coding rnas in esophageal cancer: functions in tumorigenesis and clinical implications. Front Pharmacol 2022;13:885075. DOI: 10.3389/fphar.2022.885075

10. Подлесная П.А., Ковалева О.В., Петренко А.А. и др. Новые длинные некодирующие РНК в онкогенезе рака легкого. Молекулярная медицина 2023;21(5):3–11. DOI: 10.29296/24999490-2023-05-01

11. Ouyang D., Su J., Huang P. et al. Identification of lncRNAs via microarray analysis for predicting HER2-negative breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Expe Pathol 2018;11(5):2621–8.

12. Wu Z., Ouyang C., Peng L. Risk assessment model and nomogram established by differentially expressed lncRNAs for early-stage lung squamous cell carcinoma. Transl Cancer Res 2020;9(9):5304–14. DOI: 10.21037/tcr-20-999

13. Ковалева О.В., Подлесная П.А., Мочальникова В.В. и др. Клиническая значимость экспрессии днРНК LINC01508 при немелкоклеточном раке легкого. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2024;177(4):502–5. DOI: 10.47056/0365-9615-2024-177-4-502-505

14. Fan H., Yuan J., Li Y. et al. MKL1-induced lncRNA SNHG18 drives the growth and metastasis of non-small cell lung cancer via the miR-211-5p/BRD4 axis. Cell Death Dis 2021;12(1):128. DOI: 10.1038/s41419-021-03399-z

15. Ochoa A., Zhang J., Choi W. et al. MP72-06 The long non-coding RNA snhg18 promotes PPARγ function and “luminal” gene expression in muscle-invasive bladder cancer. J Urology 2015;193(4S):e923. DOI: 10.1016/j.juro.2015.02.2640

16. Cen X., Huang Y., Lu Z. et al. LncRNA IGFL2-AS1 promotes the proliferation, migration, and invasion of colon cancer cells and is associated with patient prognosis. Cancer Manag Res 2021;13:5957–68. DOI: 10.2147/CMAR.S313775

17. Pan Y., Lu X., Shu G. et al. Extracellular vesicle-mediated transfer of lncRNA IGFL2-AS1 confers sunitinib resistance in renal cell carcinoma. Cancer Res 2023;83(1):103–16. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3432