Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов MTHFR, MET, CHEK2, идентифицированных в ходе секвенирования нового поколения, с раком шейки матки

Введение. Рак шейки матки по распространенности занимает 4-е место среди злокачественных новообразований у женщин в мире, и заболеваемость им неуклонно растет. предполагается, что формирование ассоциированного с вирусом папилломы человека рака шейки матки зависит от генетических и эпигенетических факторов, однако молекулярный патогенез данной патологии еще не установлен. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что герминальные замены не только увеличивают риск развития рака, но и влияют на прогрессирование опухоли и формируют картину соматических изменений при злокачественном новообразовании.
Цель исследования – поиск герминальных вариантов генов MTHFR, MET и CHEK2 и оценка их значимости в формировании генетической предрасположенности к раку шейки матки.
Материалы и методы. проанализирована ДНк 108 женщин с раком шейки матки. В группу сравнения вошла 51 пациентка с элиминацией вируса папилломы человека и 333 условно здоровых женщины. В когорте больных проведено исследование с использованием методов секвенирования нового поколения (next generation sequencing NGS) и разработанной нами кастомной панели, нацеленной на гены, участвующие в опухолеобразовании. Также проанализирована клиническая значимость выявленных замен на основе данных литературы, баз данных и с помощью биоинформатических методов. Для вариантов с.677С>Т и с.1298A>C гена MTHFR, c.2962C>T гена MET, c.972G>C гена CHEK2 проведены дополнительные ассоциативные исследования.
Результаты. Выявлено, что полиморфные варианты с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 обладают патогенным потенциалом. из 11 обнаруженных в результате исследования замен в гене MET варианты c.2962C>T, c.2975C>T и c.3895G>C являются вероятно патогенными. Выявлена ассоциация аллеля T локуса c.2962C>T гена MET (p = 0,002; χ2 = 9,8) и аллеля С локуса с.972G>C гена CHEK2 (p = 0,05; χ2 = 3,8) с риском развития рака шейки матки.
Заключение. В ходе исследования выявлена группа герминальных замен в генах MTHFR, MET и CHEK2 с неясным клиническим значением. Определено, что патогенный потенциал в отношении формирования рака шейки матки имеют замены с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 и c.2962C>T, c.2975C>T, c.3895G>C гена MET. Также выявлены ранее не описанные ассоциации локусов c.2962C>T гена MET и с.972G>C гена CHEK2 с данной патологией.

1. World Health Organization. Human papillomavirus and cancer Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/human-papilloma-virus-and-cancer.

2. Беглярзаде С.А., Мухаметова Р.Р., Жао Б. Перспективы комплексного скрининга и терапии рака шейки матки. Креативная хирургия и онкология 2024;14(1):60–8. DOI: 10.24060/2076-3093-2024-14-1-60-68

3. Okunade K.S. Human papillomavirus and cervical cancer. J Obstet Gynaecol 2020;40(5):602–8. DOI: 10.1080/01443615.2019.1634030

4. Бриль Ю.А., Раевская О.А. «Бозоны Хиггса» цервикальной неоплазии. Гинекология, акушерство, бесплодный брак 2019; 3:74–81.

5. Ленкова К.В., Хусаинова Р.И., Минниахметов И.Р. Молекулярногенетические основы рака шейки матки. Молекулярная медицина 2023;4:25–33. DOI: 10.29296/24999490-2023-04-04

6. Chanock S.J. How the germline informs the somatic landscape. Nat Genet 2021;53(11):1523–5. DOI: 10.1038/s41588-021-00960-6

7. Srinivasan P., Bandlamudi C., Jonsson P. et al. The context-specific role of germline pathogenicity in tumorigenesis. Nat Genet 2021;53(11):1577–85. DOI: 10.1038/s41588-021-00949-1

8. Hajiesmaeil M., Tafvizi F., Sarmadi S. The effect of methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms on susceptibility to human papilloma virus infection and cervical cancer. Infect Genet Evol 2016;46:1–6. DOI: 10.1016/j.meegid.2016.10.012

9. Yi K., Yang L., Lan Z. et al. The association between MTHFR polymorphisms and cervical cancer risk: a system review and meta analysis. Arch Gynecol Obstet 2016;294(3):579–88. DOI: 10.1007/s00404-016-4037-6

10. Wang Z., Li K., Ouyang L. et al. Effects of methylenetetrahydrofolate reductase single-nucleotide polymorphisms on breast, cervical, ovarian, and endometrial cancer susceptibilities. Chronic Dis Transl Med 2021;12;7(3):169–81. DOI: 10.1016/j.cdtm.2021.06.003

11. Stolarova L., Kleiblova P., Janatova M. et al. CHEK2 germline variantsin cancer predisposition: stalemate rather than checkmate. Cells 2020;12;9(12):2675. DOI: 10.3390/cells9122675

12. Yang X., Liao H.Y., Zhang H.H. Roles of MET in human cancer. Clin Chim Acta 2022;15;525:69–83. DOI: 10.1016/j.cca.2021.12.017

13. Минниахметов И.Р., Забелин М.В., Ольков И.Г. Пилотный проект по скринингу рака шейки матки с применением ВПЧ-тестирования. Вопросы онкологии 2020;66(6):618–24. DOI: 10.37469/0507-3758-2020-66-6-618-624

14. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30

15. Abou Tayoun A.N., Pesaran T., DiStefano M.T. et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. Hum Mutat 2018;39(11):1517–24. DOI: 10.1002/humu.23626

16. Brnich S.E., Abou Tayoun A.N., Couch F.J. et al. Recommendations for application of the functional evidence PS3/BS3 criterion using the ACMG/AMP sequence variant interpretation framework. Genome Med 2019;12:3. DOI: 10.1186/s13073-019-0690-2

17. Rodrigues C.H.M., Pires D.E.V., Ascher D.B. DynaMut2: assessing changes in stability and flexibility upon single and multiple point missense mutations. Protein Sci 2021;30(1):60–9. DOI: 10.1002/pro.3942

18. Fleiss J.L., Levin B., Paik M.C. Statistical methods for rates and proportions 3rd edn. Hoboken, New Jersey John Wiley and Sons, Inc., 2003. 200 p.

19. Mo H.N., Liu P. Targeting MET in cancer therapy. Chronic Dis Transl Med 2017;19;3(3):148–53. DOI: 10.1016/j.cdtm.2017.06.002

20. Qiu L., Feng H., Yu H. et al. Characterization of the genomic landscape in cervical cancer by next generation sequencing. Genes (Basel) 2022;13(2):287. DOI: 10.3390/genes13020287

21. Wen H., Xu Q., Sheng X. et al. Prevalence and landscape of pathogenic or likely pathogenic germline variants and their association with somatic phenotype in unselected chinese patients with gynecologic cancers. JAMA Netw Open 2023;3;6(7):e2326437. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.26437

22. Lenkova K., Khusainova R., Minyazeva R. et al. Germline variants in proto-oncogenes and tumor suppressor genes in women with cervical cancer. Biomedicines 2024;12(11):2454. DOI: 10.3390/biomedicines12112454

23. Kumpula T.A., Koivuluoma S., Soikkonen L. et al. Evaluating the role of CHEK2 p.(Asp438Tyr) allele in inherited breast cancer predisposition. Fam Cancer 2023;22(3):291–4. DOI: 10.1007/s10689-023-00327-2

24. Tyner J.W., Fletcher L.B., Wang E.Q. et al. MET receptor sequence variants R970C and T992I lack transforming capacity. Cancer Res 2010;1;70(15):6233–7. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0429

25. Agarwal D., Hatzis C., Pusztai L. Functional polymorphisms in cancer. Oncoscience 2015;20;2(2):73–4. DOI: 10.18632/oncoscience.129

26. Guyard A., Danel C., Théou-Anton N. et al. Morphologic and molecular study of lung cancers associated with idiopathic pulmonary fibrosis and other pulmonary fibroses. Respir Res 2017;15;18(1):120. DOI: 10.1186/s12931-017-0605-y

27. MTjin E.P., Groen R.W., Vogelzang I. et al. Functional analysis of HGF/MET signaling and aberrant HGF-activator expression in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2006;15;107(2):760–8. DOI: 10.1182/blood-2005-05-1929

28. Ma P.C., Kijima T., Maulik G. et al. c-MET mutational analysis in small cell lung cancer: novel juxtamembrane domain mutations regulating cytoskeletal functions. Cancer Res 2003;1;63(19):6272–81.

29. Liu S., Meric-Bernstam F., Parinyanitikul N. et al. Functional consequence of the MET-T1010I polymorphism in breast cancer. Oncotarget 2015;20;6(5):2604–14. DOI: 10.18632/oncotarget.309