The role of FGFR and VEGFR signaling pathways in the mechanisms of secondary resistance of gastrointestinal stromal tumors to tyrosine kinase receptor inhibitors

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Currently, many scientific studies investigate the role of receptor tyrosine kinases in mechanisms of tumor cell resistance to targeted therapies and chemotherapies. Activation of FGFR and VEGR signaling pathways through fibroblast growth factors (FGF) and vascular endothelial growth factors (VEGF) is seen in many malignant neoplasms. The literature review was addressed to describe the role of FGFR and VEGFR signaling pathways in the secondary (acquired) resistance of gastrointestinal stromal tumors to the targeted drugs – tyrosine kinase receptor inhibitors (imatinib mesylate, sunitinib, regorafenib).

The review describes the molecular mechanisms of activation of FGFR and VEGR signaling pathways in tumor cells, as well as their structural and functional relationship between aforementioned pathways. Multiple studies, including our own, illustrate the activation of FGFR and VEGFR pathways in gastrointestinal stromal tumors. The review also describes the clinical effectiveness of FGFR and VEGFR inhibition for advanced and metastatic gastrointestinal stromal tumors, thereby providing a rationale to utilize activation of the aforementioned signaling pathways as the markers for gastrointestinal stromal tumors progression.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Среди злокачественных новообразований (ЗНО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) следует особо отметить гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – редкие неоплазмы мезенхимного происхождения, развивающиеся из интерстициальных клеток Кахаля (водителей ритма гладкой мускулатуры желудка и кишечника) [1, 2]. Согласно статистическим данным, ГИСО составляют 3–4 % всех злокачественных опухолей ЖКТ. В мире ежегодно диагностируют 10–15 случаев этих опухолей на 1 млн населения [3, 4]. В большинстве случаев ГИСО локализуются в области дна и тела желудка (65–70 % случаев), а также в двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишках (25–35 % случаев). Реже они располагаются в ободочной и прямой кишках (3–5 % случаев). Описаны крайне редкие локализации ГИСО – в забрюшинном пространстве, сальнике, брыжейке и пищеводе. Обычно возраст пациентов с данной патологией составляет 50–65 лет [5, 6].

В патогенезе ГИСО ключевое значение имеют активирующие мутации в генах KIT или PDFRA, которые являются взаимоисключающими. Примерно в 75–80 % случаев при данной патологии в опухолевых клетках обнаруживают мутации в гене KIT, мутации же в гене PDFRA отмечаются не более чем у 10 % пациентов. Вариант ГИСО, при котором в опухолевых клетках отсутствуют мутации в генах KIT и PDFRA, обозначается как ГИСО KIT/PDGFRA дикого типа. Частота его встречаемости составляет 10–15 % случаев [7, 8]. Мутации в генах KIT и PDFRA способствуют повышенной активности рецептора фактора роста стволовых клеток (c-KIT, CD117) или α-рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα) соответственно, за счет которых в опухолевых клетках поддерживается лиганднезависимый сигналинг (MAPK, AKT, STAT), приводящий к пролиферации [9, 10].

Дополнительными диагностическими маркерами ГИСО являются мембранный белок CD34 и внутриклеточные белки – гладкомышечный актин, десмин, S-100 протеин, а также обнаруженный в 2004 г. DOG1, который экспрессируется в опухолевых клетках даже в отсутствие с-KIT и PDGFRα [11–13].

Таргетная терапия ГИСО основана на применении ингибиторов тирозинкиназ, первым из которых является иматиниба мезилат (ИМ), зарегистрированный для лечения данных опухолей в 2002 г. Это лекарственное средство за счет блокирования тирозинкиназных рецепторов (c-KIT, PDGFRα) индуцирует развитие апоптоза клеток ГИСО и тем самым обеспечивает стабилизацию клинической картины диссеминированных форм заболевания, что способствует увеличению продолжительности жизни пациентов [14]. Тем не менее на фоне терапии ИМ формируется приобретенная (вторичная) резистентность опухолевых клеток к препарату, которая проявляется у 40–50 % пациентов примерно через 18–24 мес от начала лечения [14, 15].

Препаратами 2-й и 3-й линий таргетной терапии ГИСО являются соответственно сунитиниб (зарегистрирован в 2006 г.) и регорафениб (зарегистрирован в 2013 г.). Данные таргетные препараты, помимо ингибирования c-KIT и PDGFR, способны блокировать рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGFR), а также другие тирозинкиназы, представляя собой, таким образом, мультикиназные ингибиторы [16, 17]. Терапия сунитинибом и регорафенибом сопряжена с возникновением большого количества побочных эффектов (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, геморрагический синдром, гепатотоксичность и др.), что существенным образом снижает их клиническую значимость. Кроме того, как и в случае ИМ, у клеток ГИСО развивается приобретенная резистентность к этим препаратам [16–18]. В настоящее время проводятся клинические испытания III фазы препарата рипретиниб (NCT03673501) (DCC-2618) с целью определения возможности его применения в качестве 4-й линии таргетной терапии ГИСО, т. е. в случае резистентности опухолевых клеток к сунитинибу и регорафенибу [19]. Этот препарат блокирует регуляторные домены рецепторов с-KIT и PDGFRα: 1) юкста-мембранный домен, расположенный в цитоплазме на внутренней поверхности клеточной мембраны; 2) киназную вставку рецептора – цитоплазматический участок, расположенный между 1-м и 2-м тирозинкиназными доменами рецепторов. В результате он ингибирует сигналинг, поступающий от 1-го цитоплазматического тирозинкиназного домена (ТК1) рецепторов с-KIT и PDGFRα к их 2-му цитоплазматическому тирозинкиназному домену (ТК2). За счет такого механизма действия рипретиниб обладает эффективностью в отношении ГИСО, имеющих вторичные мутации в гене KIT или PDFRA, которые во многих случаях индуцируют изменение структуры 1-го цитоплазматического тирозинкиназного домена рецепторов с-KIT и PDGFRα с развитием их гиперактивации [20]. Предварительные результаты использования рипретиниба для терапии ГИСО являются многообещающими. В частности, медиана выживаемости без прогрессирования пациентов с диссеминированными ГИСО, получавших рипретиниб в качестве 4-й линии таргетной терапии, составила более 5 мес, а получавших этот препарат в качестве 2-й линии терапии – более 10 мес [19, 20].

Развитие вторичной резистентности ГИСО к таргетному препарату ИМ может быть следствием различных механизмов. В опухолевых клетках, как указано выше, могут возникнуть вторичные мутации в гене KIT или PDGFRA, приводящие к изменению структуры 1-го цитоплазматического тирозинкиназного домена рецепторов с-KIT и PDGFRα, что нарушает взаимодействие с ним ИМ и поддерживает клеточную пролиферацию [15, 20]. Приобретенная резистентность ГИСО к ИМ может быть вызвана уменьшением экспрессии рецепторов c-KIT и PDGFRα, а также изменением киназного профиля опухолевых клеток, проявляющегося активацией других тирозинкиназ (рецепторных и внутриклеточных). В частности, в ИМ-резистентных клетках ГИСО продемонстрирована активация рецепторных тирозинкиназ MET, AXL и нерецепторной тирозинкиназы FAK, которые способны запускать внутри клеток альтернативную активацию сигнальных каскадов (JAK-STAT, RAS-RAF-MAPK, PI3K-AКТ-mTOR) и тем самым обеспечивать их пролиферацию [21, 22].

В патогенезе множества ЗНО показано участие белков FGFR- и VEGFR-сигналинга. Исследование механизмов активации данных сигнальных путей в ГИСО является актуальной задачей молекулярной онкологии, поскольку позволит обнаружить новые потенциальные мишени для таргетной терапии и, следовательно, обеспечит улучшение качества жизни пациентов с метастатическими и рецидивирующими формами заболевания [23–25].

Цель работы – охарактеризовать современные представления о механизмах активации FGFR- и VEGFR-сигнальных путей в ГИСО и их роли в развитии вторичной резистентности к ингибиторам тирозинкиназных рецепторов (иматиниба мезилату, сунитинибу, регорафенибу).

АКТИВАЦИЯ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

Факторы роста фибробластов (fibroblast growth factors, FGF) представляют собой семейство белков, состоящее из 22 представителей (FGF1–22). По химической структуре они являются гликопротеинами, которые могут обнаруживаться внутри клетки (в цитоплазме, ядре), а также секретироваться во внеклеточное пространство. Среди всех представителей FGF наиболее изученными являются гликопротеины 1-го (FGF-1) и 2-го (FGF-2) типов [26, 27].

Молекулы FGF-1 и FGF-2 для реализации своих функций связываются с соответствующими рецепторами FGFR1–4, которые обнаруживаются на мембранах различных клеток организма человека – эпителии, клетках соединительной ткани (фибробласты, эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки), костной, нервной тканях и др. [27, 28]. От рецепторов FGFR1–4 сигнал поступает внутрь клетки на адаптерный белок FRS-2 (fibroblast growth factor receptor substrate 2). Далее от него активационный сигнал передается к клеточным белкам пролиферативных каскадов (JAK-STAT, RAS-RAF-MAPK, PI3K-AКТ-mTOR). В результате запускаются процессы деления клеток и их дифференцировки [26–28].

Фактор роста фибробластов 1-го типа главным образом участвует в процессах ангиогенеза, воздействуя на эндотелий и гладкую мускулатуру сосудистой стенки. FGF-2, в отличие от FGF-1, обладает более широким спектром биологических эффектов: в эмбриогенезе играет большую роль в процессах формирования паренхиматозных органов, а также стенок полых органов, участвует в заживлении поврежденных тканей и их регенерации, обеспечивает ангиогенез, способствует развитию нервной и костной систем [29, 30].

Сигнальный путь FGFR активизирован в ЗНО различного происхождения и локализации: дыхательная система, молочная железа, мочевыделительная система, ЖКТ, костная ткань, печень и желчевыводящие пути и др. [23–25, 31–33]. Активация FGFR-сигналинга может быть следствием амплификации гена FGFR1–4, что обусловливает гиперэкспрессию соответствующих рецепторов. В результате в опухолевых клетках возникает неконтролируемая активация сигнальных белков (AKT, STAT, МАРК), способствующих их пролиферации [34–36]. В некоторых случаях активация сигнального пути FGFR в опухолевых клетках развивается за счет активирующих мутаций в FGFR1–4 [37–39].

В табл. 1 представлена частота встречаемости гиперэкспрессии FGFR1–4 в различных ЗНО. Следует отметить, что гиперэкспрессия FGFR1 в опухолевых клетках отмечается гораздо чаще, чем гиперэкспрессия FGFR2–4.

 

Таблица 1. Частота встречаемости гиперэкспрессии рецепторов факторов роста фибробластов 1–4-го типов (FGFR1–4) в злокачественных новообразованиях

Table 1. Incidence of fibroblast growth factor types 1–4 (FGFR1–4) hyperexpression in malignant neoplasms

Рецептор Receptor

Опухоль Tumor

Число случаев, % Number of cases, %

Источник Source

FGFR1

Плоскоклеточный рак легкого Squamous cell carcinoma of the lung

Аденокарцинома легкого Adenocarcinoma of the lung

Мелкоклеточный рак легкого Small cell lung cancer

Миксофибросаркома Myxofibrosarcoma

Остеосаркома Osteosarcoma

Рабдомиосаркома Rhabdomyosarcoma

Недифференцированная плеоморфная саркома Undifferentiated pleiomorphic sarcoma

Гормонозависимый рак молочной железы Hormone-dependent breast cancer

Трижды негативный рак молочной железы Triple negative breast cancer

Плоскоклеточный рак головы и шеи Head and neck squamous cell carcinoma

Рак предстательной железы Prostate cancer

Рак яичников Ovarian cancer

Рак мочевого пузыря Bladder cancer

Рак пищевода Esophageal cancer

Рак желудка Stomach cancer

Колоректальный рак Colorectal cancer

Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer

5,1–41

1–14

1–8

18–20

7–9

2–3

5–7

13–15

3–5

9 – 17

14–16

3–5

0,5–2

6–9

1–2

4–6

0,5–1

[25, 34–38, 40]

FGFR2

Рак желудка Stomach cancer

Внутрипеченочная холангиокарцинома Intrahepatic cholangiocarcinoma

Рак молочной железы Breast cancer

5–10

10–12

1–2

[41–43]

FGFR3

Плоскоклеточный рак головы и шеи Head and neck squamous cell carcinoma

Плоскоклеточный рак полости рта Oral squamous cell carcinoma

Плоскоклеточный рак ротоглотки Oropharyngeal squamous cell carcinoma

Олигометастатический колоректальный рак Oligometastatic colorectal cancer

Уротелиальный рак Urothelial cancer

1–3

46–48

56–59

13–15

2–3

[35, 44, 45]

FGFR4

Холангиокарцинома Cholangiocarcinoma

Рак печени Liver cancer

48–50

29–32

[34, 46, 47]

 

Сигнальный путь FGFR может быть активирован в опухолевых клетках вследствие аутокринной продукции FGF-лигандов. Кроме того, возможна паракринная продукция FGF-лигандов клетками микроокружения опухоли (фибробластами, макрофагами, эндотелиальными клетками и др.) [37, 38]. В качестве примера можно привести усиленную продукцию FGF-2 при таких ЗНО, как почечно-клеточная карцинома, рак молочной железы, легкого, острые и хронические лейкозы. У пациентов со злокачественной опухолью предстательной железы в плазме крови отмечается повышенный уровень FGF-8. Для клеток гепатоцеллюлярной карциномы характерна гиперэкспрессия FGF-19 [34, 48, 49].

Активация FGFR-cигналинга в опухолевых клетках, как правило, указывает на прогрессирование заболевания. Продемонстрировано, что лиганд FGF-2 способен активировать миграционную активность опухолевых клеток, приводящую к инвазивному росту опухоли и развитию метастазирования [50, 51]. В частности, контактное взаимодействие FGF-2 с мембраной клеток колоректального рака усиливало их миграцию, поскольку способствовало повышению экспресии молекул адгезии αvβ5 интегринов [52]. В клетках рака молочной железы лиганд FGF-2 активизировал аутокринную продукцию фактора роста соединительной ткани (CTGF), который усиливал инвазивный рост опухоли, а также миграцию опухолевых клеток с развитием метастазов [51].

Продемонстрировано, что FGFR-сигнальный путь играет большую роль в механизмах резистентности опухолевых клеток к таргетным и химиопрепаратам. Например, за счет активации FGFR-сигналинга снижается чувствительность клеток немелкоклеточного рака легкого к таргетному препарату гефитинибу – ингибитору рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal growth factor, EGF) [53, 54]. В клетках немелкоклеточного рака легкого под воздействием гефитиниба активизируется аутокринная продукция лиганда FGF-2, которая способствует формированию альтернативного механизма пролиферации опухолевых клеток, обусловленного активностью FGFR-сигнального пути. В результате цитотоксический и антипролиферативный эффекты гефитиниба в отношении клеток немелкоклеточного рака легкого резко снижаются [54].

Показано, что в присутствии лиганда FGF-2 in vitro отмечается снижение чувствительности клеток аденокарциномы предстательной железы к химиопрепаратам – паклитакселу, доксорубицину и 5-фторурацилу. Напротив, при добавлении в культуральную среду моноклональных IgG-антител (IgG – иммуноглобулины G), нейтрализующих FGF-2, чувствительность опухолевых клеток предстательной железы к химиопрепаратам восстанавливается [54]. Аналогичным образом высокая экспрессия FGF-2 в клетках хронического лимфолейкоза способствует их резистентности к химиопрепаратам, быстрому развитию метастазов и неблагоприятному прогнозу [55]. У пациентов с неоперабельной и метастатической формой почечно-клеточной карциномы отмечалось резкое увеличение концентрации FGF-2 в плазме крови [56]. Таким образом, повышенный уровень FGF-2 в плазме больных различными ЗНО (лейкозы, лимфомы, рак молочной железы, легкого, колоректальный рак и др.) является признаком прогрессирования заболевания и высокого риска развития метастазов [34, 57, 58].

АКТИВАЦИЯ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

Факторы роста эндотелия сосудов представляют собой семейство гликопротеинов, состоящее из 6 основных представителей: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и VEGF-F. У плода обнаруживается активность 7-го представителя данного семейства – плацентарного фактора роста (placental growth factor, PLGF) [59, 60]. Наибольшим количеством биологических эффектов обладает белок VEGF-A, являющийся лигандом рецепторов 1-го и 2-го типов (VEGFR1–2), которые экспрессируются на различных клетках организма человека – эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудов, гемопоэтических стволовых клетках, моноцитах, макрофагах и нейронах [59, 60]. От VEGFR1–2 сигнал передается на внутриклеточные белки, участвующие в активации сигнальных путей RAS-RAF-MAPK и PI3K-AКТ-mTOR, за счет которых возникают пролиферация и дифференцировка клеток [61, 62]. Наибольшую роль в реализации эффектов VEGF-A играет его рецептор 2-го типа (VEGFR2). В литературе описан также рецептор 3-го типа (VEGFR3), экспрессия которого представлена главным образом на эндотелии лимфатических сосудов. С этим рецептором связываются преимущественно VEGF-C и VEGF-D, которые обеспечивают развитие лимфоангиогенеза [60, 63].

Фактор роста эндотелия сосудов A является ключевым фактором для развития ангиогенеза в организме человека: он участвует в формировании кровеносных и лимфатических сосудов в эмбриональном периоде, усиливает пролиферацию и дифференцировку эндотелиальных клеток с целью ангиогенеза в процессе регенерации тканей после травматического повреждения, стимулирует ангиогенез в скелетных мышцах вследствие их гипертрофии, вызванной физическими нагрузками. Концентрация VEGF-A в плазме крови также увеличивается при развитии генерализованной гипоксии, возникающей вследствие хронических воспалительных заболеваний дыхательной системы (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), хронической сердечной недостаточности (последствия артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца), эндокринной патологии (сахарный диабет) [61, 62, 64].

Активация VEGFR-сигнального пути отмечается при развитии большинства ЗНО человека. Опухолевые клетки способны продуцировать VEGF-A, кроме того, указанный лиганд вырабатывается клетками микроокружения опухоли, например макрофагами М2-фенотипа и фибробластами [24, 65, 66]. Последующая активация VEGFR-сигналинга в эндотелиальных клетках способствует ангиогенезу для обеспечения пластических процессов в опухолевой ткани. Важно отметить, что этот сигнальный путь может быть активирован непосредственно в опухолевых клетках за счет аутокринной продукции VEGF-A и гиперэкспрессии VEGFR1–2. В результате активизируется дополнительный механизм пролиферации, который может играть большую роль в поддержании жизнеспособности опухолевых клеток, их лекарственной резистентности и формировании метастазов [67–69].

Повышение в сыворотке концентрации VEGF-A является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на прогрессирование заболевания [68, 70, 71]. Высокий уровень VEGF-A, обнаруживаемый в плазме больных с ГИСО на фоне терапии ИМ, является маркером приобретенной резистентности опухолевых клеток к указанному препарату [72, 73]. В процессе канцерогенеза белок VEGF-A, вырабатываемый опухолевыми клетками, а также клетками их микроокружения (макрофагами М2-фенотипа, фибробластами), способствует росту опухоли за счет ингибирования функций дендритных клеток и цитотоксических CD8+Т-лимфоцитов, т. е. путем блокировки противоопухолевого иммунного ответа [24, 71].

СТРУКТУРНАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

Следует отметить, что при развитии ЗНО возможна одновременная активация FGFR- и VEGFR-сигнальных путей в опухолевых клетках, что указывает на наличие между ними структурно-функциональной взаимосвязи [34]. Например, в клетках рака молочной железы лиганд FGF-2, связываясь с FGFR1, усиливал продукцию VEGF-A и повышал экспрессию VEGFR1 [74]. Кроме того, показано, что FGF-2, связываясь с внутриклеточными белками ERK1 и ERK2, являющимися компонентами MAPK-каскада, увеличивал экспрессию VEGFR2 на мембране эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и клетках меланомы [75]. Продемонстрировано, что за счет аутокринной продукции опухолевыми клетками FGF-2 и VEGF-A в опухолевой ткани усиливается рост новых сосудов. Добавление к опухолевой ткани моноклональных IgG-антител, нейтрализующих VEGF-А, подавляет развитие ангиогенеза [76]. Показано, что FGF-2, секретируемый эндотелиальными клетками и перицитами, играет большую роль в поддержании роста сосудов, питающих опухоль, и способствует развитию ее резистентности к ингибиторам VEGFR-сигналинга [77]. За счет аутокринной продукции FGF-2 и VEGF-A опухолевыми клетками в ткани создается специфическое микроокружение, которое препятствует формированию противоопухолевого иммунного ответа. В частности, происходит накопление макрофагов преимущественно М2-фенотипа, а также опухолеассоциированных фибробластов, которые, выделяя цитокины (интерлейкин 10, трансформирующий фактор роста β и др.), подавляют активность дендритных клеток, цитотоксических CD8+T-лимфоцитов, макрофагов М1-фенотипа и NK-клеток (NK – естественные киллеры) [78–80]. При ингибировании FGFR- и VEGFR-сигнальных путей резко усиливается противоопухолевый иммунный ответ в отношении клеток гепатоцеллюлярной карциномы [23, 81]. Взаимосвязь FGFR- и VEGFR-сигнальных путей реализуется с участием нескольких механизмов. Обнаружено, что адаптерный белок FGFR-сигнального пути FRS-2 индуцировал в эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудов продукцию факторов роста эндотелия сосудов (VEGF-A и VEGF-C). Кроме того, белок FRS-2 способен стимулировать активацию внутриклеточного белка GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2), который является компонентом различных сигнальных путей, в том числе VEGFR-сигналинга. В экспериментах на крысах установлено, что нокдаун гена FRS-2 в эндотелиальных клетках индуцировал нарушение секреции VEGF-A с последующим угнетением эмбрионального ангиогенеза [81].

ЗНАЧЕНИЕ АКТИВАЦИИ СИГНАЛИНГА РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРОВ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ ДЛЯ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ К ТАРГЕТНЫМ ПРЕПАРАТАМ

В ИМ-резистентных клетках ГИСО обнаружена активация FGFR-сигнального пути. В частности, результаты исследования F. Li и соавт. демонстрируют, что в этих клетках отмечаются аутокринная продукция лиганда FGF-2 и гиперэкспрессия FGFR1 [82]. В работе N. Javidi-Sharifi и соавт. показано, что в ИМ-резистентных клетках ГИСО аутокринная продукция лиганда FGF-2 сопровождается гиперэкспрессией FGFR3 [83].

Мы обнаружили, что приобретенная резистентность клеток ГИСО к таргетному препарату ИМ, не связанная с возникновением вторичных мутаций в гене KIT, обусловлена активацией FGFR- и VEGFR-сигнальных путей. В ИМ-резистентных клетках ГИСО отмечались аутокринная продукция FGF-2 и VEGF-A, гиперэкспрессия FGFR1-2 и VEGFR1-2, а также FGRS-2 [84–87]. Активация FGFR- и VEGFR-сигнальных путей в ИМ-резистентных клетках ГИСО сопровождалась уменьшением активности KIT-сигнального пути, что свидетельствует об изменении киназо-опосредованного сигналинга, участвующего в механизмах жизнеспособности и пролиферации опухолевых клеток. За счет развития альтернативного механизма пролиферации клеток ГИСО, обусловленного активацией FGFR- и VEGFR-сигнальных путей, снижалась их чувствительность к таргетным препаратам 2-й и 3-й линий (сунитинибу, регорафенибу). Аутокринная активация FGFR-сигналинга в ИМ-резистентных клетках ГИСО способствовала формированию взаимодействия между рецепторами c-KIT и FGFR1–2 на структурном и функциональном уровнях (колокализация рецепторов и их коиммунопреципитация). В результате комбинация ИМ c селективными ингибиторами FGFR-сигналинга (BGJ398, AZD4547, TAS-120) индуцировала гибель ИМ-резистентных клеток ГИСО по механизму апоптоза [86–88].

В процессе изучения механизмов резистентности ГИСО к таргетным препаратам было обнаружено, что ИМ-резистентные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, состоящую из клонов с различным уровнем экспрессии тирозинкиназного рецептора c-KIT. В ИМ-резистентных KIT-отрицательных клетках ГИСО отмечались признаки активации FGFR-сигнального пути, что способствовало их повышенной чувствительности к ингибиторам FGFR-сигналинга (BGJ398, AZD4547, TAS-120) [89].

Важно отметить, что активация VEGFR-сигналинга в ИМ-резистентных клетках ГИСО, по мнению авторов, была следствием активации FGFR-сигнального пути. Данный вывод основан на обнаружении способности лиганда FGF-2 индуцировать продукцию VEGF-A клетками ГИСО, а также на способности селективного ингибитора FGFR1–4 (BGJ398) индуцировать снижение экспрессии маркеров не только FGFR-, но и VEGFR-сигналинга в ИМ-резистентных клетках ГИСО [86]. Следствием аутокринного механизма активации FGFR- и VEGFR-сигнальных путей явилось структурное и функциональное взаимодействие рецепторов FGFR1-2 и VEGFR1-2 в ИМ-резистентных клетках ГИСО (колокализация рецепторов и их коиммунопреципитация). Поэтому комбинированное применение селективного ингибитора FGFR1–4 (BGJ398) и ингибитора VEGFR-сигналинга (сунитиниба, регорафениба) оказывало выраженный синергетический эффект в отношении ИМ-резистентных клеток ГИСО [86, 87].

Таким образом, развитие активации FGFR- и VEGFR-сигналинга в клетках ГИСО обусловлено ингибирующим эффектом таргетного препарата ИМ в отношении KIT-сигнального пути (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизмы активации сигнальных путей рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) без вторичных мутаций в гене KIT. FGF – рецепторы факторов роста фибробластов; VEGF – факторы роста эндотелия сосудов

Fig. 1. Mechanisms of activation of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling pathways in gastrointestinal stromal tumor (GIST) cells without secondary mutations in the KIT gene. FGF – fibroblast growth factors; VEGF – vascular endothelial growth factors

 

На основании результатов нашего исследования можно сделать вывод о целесообразности комбинированного использования ИМ с ингибиторами FGFR-сигналинга, а также комбинаций ингибиторов FGFR- и VEGFR-сигнальных путей в качестве потенциальных новых схем таргетной терапии ИМ-резистентных ГИСО.

Представленные данные согласуются с результатами доклинических и клинических исследований, направленных на изучение роли ингибиторов FGFR- и VEGFR-сигнальных путей в качестве 2-й и 3-й линий таргетной терапии ИМ-резистентных ГИСО. Например, в ходе клинического исследования NCT02257541 (I и II фаз) выявлено, что комбинация ИМ и инфигратиниба (селективный ингибитор FGFR1–4) способствовала стабилизации клинической картины ГИСО на срок более 32 нед у 25 % больных с метастатической формой заболевания [90]. Кабозантиниб – мультикиназный ингибитор, блокирующий в том числе KIT- и VEGFR-сигнальные пути, показал свою эффективность в отношении диссеминированных ГИСО, резистентных к ИМ и сунитинибу (клиническое исследование NCT02216578, I и II фазы). У 60 % пациентов через 12 нед терапии кабозантинибом отмечалась стабилизация клинической картины ГИСО, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 мес [91]. Продемонстрировано, что апатиниб – ингибитор c-KIT, RET, c-Src и VEGFR2 – способствует стабилизации клинической картины метастатической формы ГИСО, резистентной к ИМ и сунитинибу, на срок более 7 мес [92]. Кроме того, у пациента с нерезектабельной ИМ-резистентной ГИСО желудка, сочетающейся с аденокарциномой желудка, на фоне терапии апатинибом медиана выживаемости без прогрессирования составила 10 мес [93]. В настоящее время апатиниб проходит клинические испытания I фазы (NCT05751733) в качестве потенциального таргетного препарата 2-й линии терапии ИМ-резистентных ГИСО [94]. В 2008 г. начато клиническое исследование эффективности комбинации ИМ и бевацизумаба (моноклональные IgG-антитела, нейтрализующие VEGF-A) в отношении неоперабельных и метастатических форм ГИСО (NCT00324987, I фаза). К сожалению, несмотря на оригинальную концепцию исследования, данный проект был закрыт через 1 год в связи с отсутствием достаточного количества пациентов с ГИСО (обследованы только 12 больных из 178 предполагаемых) [95]. В литературе отсутствуют данные о клинических испытаниях комбинации ИМ с препаратами на основе моноклональных антител, нейтрализующих FGF-лиганды и их рецепторы, в отношении ИМ-резистентных ГИСО. Тем не менее проведены клинические испытания I фазы (NCT01363024) эффективности анти-FGFR3-моноклональных IgG-антител (препарат MGFR1877S) при поздних стадиях различных солидных опухолей. Под влиянием препарата MGFR1877S отмечалась стабилизация клинической картины у 5 из 10 пациентов с нерезектабельной уротелиальной карциномой [96, 97]. Кроме того, проводятся клинические испытания II фазы (NCT03694522) эффективности бемаритузумаба, представляющего собой моноклональные IgG-антитела, блокирующие FGFR2, при гастроэзофагеальной аденокарциноме [98].

В настоящее время активно изучаются препараты, способные одновременно ингибировать FGFR- и VEGFR-сигнальные пути. В частности, P. Schöffski и соавт. на ксенографтных моделях ГИСО продемонстрировали, что препарат довитиниб – ингибитор KIT-, FGFR- и VEGFR-сигнальных путей – оказывал in vitro более выраженное цитотоксическое действие, чем ИМ [99]. Результаты клинических исследований I фазы (NCT02268435) свидетельствуют о синергетическом и аддитивном эффектах довитиниба и ИМ в отношении нерезектабельных ГИСО, резистентных к ИМ, сунитинибу и регорафенибу [100]. Анлотиниб (AL3818), являющийся ингибитором рецепторных тирозинкиназ c-KIT, PDGFRα, FGFR1–4 и VEGFR1–3, был одобрен в качестве кандидата для клинических испытаний с целью разработки новых стратегий терапии ИМ-резистентных ГИСО [101, 102]. Ленватиниб – ингибитор KIT-, PDGFR-, FGFR- и VEGFR-сигнальных путей – проходит клинические испытания фазы II (NCT04193553) в качестве препарата таргетной терапии пациентов с ГИСО, резистентных к ИМ и сунитинибу [104]. Сведения о применении ингибиторов FGFR- и VEGFR-сигнальных путей при диссеминированных формах ГИСО представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Использование ингибиторов сигнальных путей рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) для терапии диссеминированных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей

Table 2. Use of inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling pathways for therapy of disseminated forms of gastrointestinal stromal tumors

Препарат Drug

Мишень Target

Стадия разработки Development stage

Источник Source

Сунитиниб Sunitinib

c-KIT, PDGFRβ, FLT-3, CSF-1R, RET, VEGFR1–3

Применяется в клинической практике Used in clinical practice

[17, 18]

Регорафениб Regorafenib

c-KIT, PDGFRβ, RET, RAF-1, VEGFR1–3

Применяется в клинической практике Used in clinical practice

[16–18]

Инфигратиниб (BGJ398) Infigratinib (BGJ398)

FGFR1-4

Клинические испытания II фазы (комбинация с иматинибом) Phase II clinical trials (combination with imatinib)

[90]

Кабозантиниб (XL184) Cabozantinib (XL184)

c-KIT, c-Met, Axl, RET, FLT1/3/4, Tie2, VEGFR2

Клинические испытания II фазы Phase II clinical trials

[91]

Апатиниб (YN968D1) Apatinib (YN968D1)

c-KIT, RET, c-Src, VEGFR2

Клинические испытания I фазы Phase I clinical trials

[94]

Бевацизумаб (rhuMab VEGF) Bevacizumab (rhuMab VEGF)

VEGF-A

Клинические испытания I фазы (комбинация с иматинибом) Phase I clinical trials (combination with imatinib)

[95]

Довитиниб (TKI-258) Dovitinib (TKI-258)

c-KIT, PDGFRβ, FLT3, CSF-1R, FGFR1/3, VEGFR1-3

Клинические испытания I фазы (комбинация с иматинибом) Phase I clinical trials (combination with imatinib)

[100]

Ленватиниб (E7080) Lenvatinib (E7080)

c-KIT, PDGFRα/β, RET,

FGFR1-4, VEGFR1-3

Клинические испытания II фазы Phase II clinical trials

[103]

Примечание. Жирным шрифтом выделены мишени, относящиеся к FGFR- и VEGFR-сигналингу. Note. Targets associated with FGFR and VEGFR signaling are shown in bold.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Активация FGFR- и VEGFR-сигнальных путей является важным механизмом, обеспечивающим пролиферацию опухолевых клеток и их резистентность к таргетной и химиотерапии. Развитие приобретенной резистентности ГИСО к таргетному препарату ИМ, не связанной с возникновением вторичных мутаций в гене KIT, может быть обусловлено активацией указанных сигнальных путей. На фоне терапии ИМ при ухудшении общего состояния пациентов с диссеминированной формой ГИСО целесообразно исследовать концентрации FGF-2- и VEGF-A-лигандов в плазме крови, а также в образцах опухолевой ткани. Высокие уровни лигандов FGF-2 и VEGF-A в первичных ГИСО будут являться предпосылкой для проведения повторного молекулярно-генетического исследования опухолевого материала с целью последующей коррекции таргетной терапии.

Наличие в образцах ГИСО повышенной экспрессии FGFR1–2 и адаптерного белка FRS-2 указывает на возможную активацию VEGFR-сигнального пути в опухолевых клетках и может быть основанием для последующего назначения препаратов 2-й и 3-й линий таргетной терапии – сунитиниба и регорафениба (ингибиторы VEGFR-сигналинга). Для таргетной терапии ИМ-резистентных ГИСО без вторичных мутаций в гене KIT и активацией FGFR-сигнального пути перспективным является использование комбинации ИМ с селективными ингибиторами FGFR1–4 (инфигратиниб).

Таким образом, изучение клинической эффективности ингибиторов FGFR- и VEGFR-сигнальных путей является актуальным направлением научных исследований, способствующих разработке новых схем таргетной терапии для пациентов с нерезектабельными, метастатическими и рецидивирующими формами ГИСО.

×

About the authors

P. D. Dunaev

Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: boichuksergei@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5449-4435
Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan 420012

F. I. Mukhutdinova

Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: boichuksergei@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9666-0130
Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan 420012

M. S. Shashina

Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: boichuksergei@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-3945-8653
Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan 420012

P. B. Kopnin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: boichuksergei@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2078-4274
Russian Federation, 24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115522

S. V. Boichuk

Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia; Research Laboratory “Biomarker”, Institute of Fundamental Medicine and Biology of the Kazan Federal University; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: boichuksergei@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2415-1084
Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan 420012; Bld. 1, 18 Kremlevskaya St., Kazan 420008; Bld. 1, 2/1 Barricadnaya St., 125993 Moscow

References

  1. Jakhetiya A., Garg P.K., Prakash G. et al. Targeted therapy of gastrointestinal stromal tumours. World J Gastrointest Surg 2016;8(5):345–52. doi: 10.4240/wjgs.v8.i5.345
  2. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279(5350):577–80. doi: 10.1126/science.279.5350.577
  3. Sakurai S., Fukasawa T., Chong J.M. et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors (tumors of interstitial cells of Cajal). Jpn J Cancer Res 1999;90(12):1321–8. doi: 10.1111/j.1349-7006.1999.tb00715.x
  4. Fu X., Wang X., Xiong J. et al. Surgical strategies for duodenal gastrointestinal stromal tumors. Langenbecks Arch Surg 2022;407(2):835–44. doi: 10.1007/s00423-022-02460-5.
  5. Королева А.М., Когония Л.М. Вторая линия терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей: ожидает ли нас выбор? Медицинский совет 2019;10:28–36. doi: 10.21518/2079-701X-2019-10-28-36 Koroleva A.M., Kogonia L.M. Second line of therapy for gastrointestinal stromal tumors: is there a choice? Meditsinskiy sovet = Medical Council 2019;10:28–36. (In Russ.). doi: 10.21518/2079-701X-2019-10-28-36
  6. Schaefer I.M., DeMatteo R.P., Serrano C. The GIST of advances in treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022;42:1–15. doi: 10.1200/EDBK_351231
  7. Corless C.L., Heinrich M.C. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas. Annu Rev Pathol 2008;3:557–86. doi: 10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.151538
  8. Martín-Broto J., Rubio L., Alemany R. et al. Clinical implications of KIT and PDGFRA genotyping in GIST. Clin Transl Oncol 2010;12(10):670–6. doi: 10.1007/s12094-010-0576-7
  9. Li J., Guo S., Sun Z. et al. Noncoding RNAs in drug resistance of gastrointestinal stromal tumor. Front Cell Dev Biol 2022;10:808591. doi: 10.3389/fcell.2022.808591
  10. Liu P., Tan F., Liu H. et al. The use of molecular subtypes for precision therapy of recurrent and metastatic gastrointestinal stromal tumor. Onco Targets Ther 2020;13:2433–47. doi: 10.2147/OTT.S241331
  11. Югай В.В., Никулин М.Р., Козлов Н.А. и др. Клинико-морфологические характеристики пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью с дефицитом сукцинатдегидрогеназы. Вопросы онкологии 2022;68(5):614–21. doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-5-614-621 Yugai V.V., Nikulin M.R., Kozlov N.A. et al. Clinical and morphological characteristics of patients of gastrointestinal stromal tumor with deficiency of succinate dehydrogenase. Voprosy Onkologii = Oncology issues 2022;68(5):614–21. (In Russ.). doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-5-614-621
  12. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В. Молекулярно-генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей. Успехи молекулярной онкологии 2015;2(2):29–40. doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.2.29-40 Mazurenko N.N., Tsyganova I.М. Molecular features and genetic markers of gastrointestinal stromal tumors. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2015;2(2):29–40. (In Russ.). doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.2.29-40
  13. Ibrahim A., Montgomery E.A. Gastrointestinal stromal tumors: variants and some pitfalls that they create. Adv Anat Pathol 2024;31(6):354–63. doi: 10.1097/PAP.0000000000000463
  14. Gramza A.W., Corless C.L., Heinrich M.C. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2009;15(24):7510–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0190
  15. Zhou S., Abdihamid O., Tan F. et al. KIT mutations and expression: current knowledge and new insights for overcoming IM resistance in GIST. Cell Commun Signal 2024;22(1):153. doi: 10.1186/s12964-023-01411-x
  16. Boichuk S., Rausch J., Duensing A. New developments in management of gastrointestinal stromal tumors: regorafenib, the new player in the team. Gastrointestinal Cancer Targets Ther 2014;4:1–10. doi: 10.2147/GICTT.S20679
  17. Blay J.Y., Kang Y.K., Nishida T. et al. Gastrointestinal stromal tumours. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):22. doi: 10.1038/s41572-021-00254-5
  18. Kelly C.M., Gutierrez Sainz L., Chi P. The management of metastatic GIST: current standard and investigational therapeutics. J Hematol Oncol 2021;14(1):2. doi: 10.1186/s13045-020-01026-6
  19. Clinical trials NCT03673501 – a study of ripretinib vs sunitinib in advanced gist patients after treatment with imatinib (INTRIGUE). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03673501
  20. Strauss G., George S. Gastrointestinal stromal tumors. Curr Oncol Rep 2025;27(3):312–21. doi: 10.1007/s11912-025-01636-8
  21. Takahashi T., Serada S., Ako M. et al. New findings of kinase switching in gastrointestinal stromal tumor under imatinib using phosphoproteomic analysis. Int J Cancer 2013;133(11):2737–43. doi: 10.1002/ijc.28282
  22. Fu J., Su X., Li Z. et al. HGF/c-MET pathway in cancer: from molecular characterization to clinical evidence. Oncogene 2021;40(28):4625–51. doi: 10.1038/s41388-021-01863-w
  23. Peng M., Li H., Cao H. et al. Dual FGFR and VEGFR inhibition synergistically restrain hexokinase 2-dependent lymphangiogenesis and immune escape in intrahepatic cholangiocarcinoma. J Gastroenterol 2023;58(9):908–24. doi: 10.1007/s00535-023-02012-8
  24. Fukumura D., Kloepper J., Amoozgar Z. et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(5):325–40. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29
  25. Miao J.L., Zhou J.H., Cai J.J. et al. The association between fibroblast growth factor receptor 1 gene amplification and lung cancer: a meta-analysis. Arch Med Sci 2019;16(1):16–26. doi: 10.5114/aoms.2020.91284
  26. Pecqueux C., Arslan A., Heller M. et al. FGF-2 is a driving force for chromosomal instability and a stromal factor associated with adverse clinico-pathological features in prostate cancer. Urol Oncol 2018;36(8):365.e15–365.e26. doi: 10.1016/j.urolonc.2018.05.020
  27. Clark J.F., Soriano P. FRS2-independent GRB2 interaction with FGFR2 is not required for embryonic development. Biol Open 2023;12(7):bio059942. doi: 10.1242/bio.059942
  28. Xie Y., Su N., Yang J. et al. FGF/FGFR signaling in health and disease. Signal Transduct Target Ther 2020;5(1):181. doi: 10.1038/s41392-020-00222-7
  29. Gędaj A., Gregorczyk P., Żukowska D. et al. Glycosylation of FGF/FGFR: an underrated sweet code regulating cellular signaling programs. Cytokine Growth Factor Rev 2024;77:39–55. doi: 10.1016/j.cytogfr.2024.04.001
  30. Ornitz D.M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2015;4(3):215–66. doi: 10.1002/wdev.176
  31. Katoh M., Nakagama H. FGF receptors: cancer biology and therapeutics. Med Res Rev 2014;34(2):280–300. doi: 10.1002/med.21288
  32. Helsten T., Elkin S., Arthur E. et al. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res 2016;22(1):259–67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212
  33. Zhang P., Yue L., Leng Q. et al. Targeting FGFR for cancer therapy. J Hematol Oncol 2024;17(1):39. doi: 10.1186/s13045-024-01558-1
  34. Федянин М.Ю., Хмелькова Д.Н., Серебрийская Т.С. и др. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR. Успехи молекулярной онкологии 2015;2(1):27–38. doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.027-038 Fedyanin M.Yu., Khmelkova D.N., Serebriyskaya T.S. et al. Prospects of therapeutic action on FGFR signaling pathway. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2015;2(1):27–38. (In Russ.). doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.027-038
  35. Федянин М.Ю., Хмелькова Д.Н., Серебрийская Т.С. и др. Рецепторы фактора роста фибробластов при злокачественных опухолях. Злокачественные опухоли 2014;(4):19–34. doi: 10.18027/2224-5057-2014-4-19-34 Fedyanin M.Yu., Hmel’kova D.N., Serebriyskaya T.S. et al. Fibroblast growth factor receptors in malignant tumors. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours 2014;(4):19–34. (In Russ.). doi: 10.18027/2224-5057-2014-4-19-34
  36. De Luca A., Esposito Abate R., Rachiglio A.M. et al. FGFR fusions in cancer: from diagnostic approaches to therapeutic intervention. Int J Mol Sci 2020;21(18):6856. doi: 10.3390/ijms21186856
  37. Liu G., Chen T., Ding Z. et al. Inhibition of FGF-FGFR and VEGF-VEGFR signalling in cancer treatment. Cell Prolif 2021;54(4):e13009. doi: 10.1111/cpr.13009
  38. Wang Z., Anderson K.S. Therapeutic targeting of FGFR signaling in head and neck cancer. Cancer J 2022;28(5):354–62. doi: 10.1097/PPO.0000000000000615
  39. Chudasama P., Renner M., Straub M. et al. Targeting fibroblast growth factor receptor 1 for treatment of soft-tissue sarcoma. Clin Cancer Res 2017;23(4):962–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0860
  40. Kawamata F., Patch A.M., Nones K. et al. Copy number profiles of paired primary and metastatic colorectal cancers. Oncotarget 2017;9(3):3394–405. doi: 10.18632/oncotarget.23277
  41. Turner N., Lambros M.B., Horlings H.M. et al. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene 2010;29(14):2013–23. doi: 10.1038/onc.2009.489
  42. Catenacci D.V., Tesfaye A., Tejani M. et al. Bemarituzumab with modified FOLFOX6 for advanced FGFR2-positive gastroesophageal cancer: FIGHT phase III study design. Future Oncol 2019;15(18):2073–82. doi: 10.2217/fon-2019-0141
  43. Facchinetti F., Loriot Y., Brayé F. et al. Understanding and overcoming resistance to selective FGFR inhibitors across FGFR2-driven malignancies. Clin Cancer Res 2024;30(21): 4943–56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1834
  44. Koole K., van Kempen P.M., Swartz J.E. et al. Fibroblast growth factor receptor 3 protein is overexpressed in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer Med 2016;5(2):275–84. doi: 10.1002/cam4.595
  45. Fromme J.E., Schmitz K., Wachter A. et al. FGFR3 mRNA overexpression defines a subset of oligometastatic colorectal cancers with worse prognosis. Oncotarget 2018;9(63):32204–18. doi: 10.18632/oncotarget.25941
  46. Mahipal A., Tella S.H., Kommalapati A. et al. FGFR2 genomic aberrations: achilles heel in the management of advanced cholangiocarcinoma. Cancer Treat Rev 2019;78:1–7. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.06.003
  47. Ho H.K., Pok S., Streit S. et al. Fibroblast growth factor receptor 4 regulates proliferation, anti-apoptosis and alpha-fetoprotein secretion during hepatocellular carcinoma progression and represents a potential target for therapeutic intervention. J Hepatol 2009;50(1):118–27. doi: 10.1016/j.jhep.2008.08.015
  48. Li X., Wang C., Xiao J. et al. Fibroblast growth factors, old kids on the new block. Semin Cell Dev Biol 2016;53:155–67. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.12.014
  49. Korc M., Friesel R.E. The role of fibroblast growth factors in tumor growth. Curr Cancer Drug Targets 2009;9(5):639–51. doi: 10.2174/156800909789057006
  50. Wang K., Ji W., Yu Y. et al. FGFR1-ERK1/2-SOX2 axis promotes cell proliferation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis in FGFR1-amplified lung cancer. Oncogene 2018;37(39):5340–54. doi: 10.1038/s41388-018-0311-3
  51. Santolla M.F., Vivacqua A., Lappano R. et al. GPER mediates a feedforward FGF2/FGFR1 paracrine activation coupling CAFs to cancer cells toward breast tumor progression. Cells 2019;8(3):223. doi: 10.3390/cells8030223
  52. Knuchel S., Anderle P., Werfelli P. et al. Fibroblast surface-associated FGF-2 promotes contact-dependent colorectal cancer cell migration and invasion through FGFR-SRC signaling and integrin αvβ5-mediated adhesion. Oncotarget 2015;6(16):14300–17. doi: 10.18632/oncotarget.3883
  53. Song S., Wientjes M.G., Gan Y. et al. Fibroblast growth factors: an epigenetic mechanism of broad spectrum resistance to anticancer drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(15):8658–63. doi: 10.1073/pnas.140210697
  54. Liu D., Liu H., Gan J. et al. LY2874455 and abemaciclib reverse FGF3/4/19/CCND1 amplification mediated gefitinib resistance in NSCLC. Front Pharmacol 2022;13:918317. doi: 10.3389/fphar.2022.918317
  55. Menzel T., Rahman Z., Calleja E. et al. Elevated intracellular level of basic fibroblast growth factor correlates with stage of chronic lymphocytic leukemia and is associated with resistance to fludarabine. Blood 1996;87(3):1056–63.
  56. Szerlip N.J., Pedraza A., Chakravarty D. et al. Intratumoral heterogeneity of receptor tyrosine kinases EGFR and PDGFRA amplification in glioblastoma defines subpopulations with distinct growth factor response. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109(8):3041–6. doi: 10.1073/pnas.1114033109.
  57. Ruotsalainen T., Joensuu H., Mattson K. et al. High pretreatment serum concentration of basic fibroblast growth factor is a predictor of poor prognosis in small cell lung cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11(11):1492–5.
  58. Salven P., Orpana A., Teerenhovi L. et al. Simultaneous elevation in the serum concentrations of the angiogenic growth factors VEGF and bFGF is an independent predictor of poor prognosis in non-Hodgkin lymphoma: a single-institution study of 200 patients. Blood 2000;96(12):3712–8.
  59. Álvarez-Aznar A., Muhl L., Gaengel K. VEGF receptor tyrosine kinases: key regulators of vascular function. Curr Top Dev Biol 2017;123:433–482. doi: 10.1016/bs.ctdb.2016.10.001
  60. Wiszniak S., Schwarz Q. Exploring the intracrine functions of VEGF-A. Biomolecules 2021;11(1):128. doi: 10.3390/biom11010128
  61. Mac Gabhann F., Popel A.S. Dimerization of VEGF receptors and implications for signal transduction: a computational study. Biophys Chem 2007;128(2-3):125–39. doi: 10.1016/j.bpc.2007.03.010
  62. Simons M., Gordon E., Claesson-Welsh L. Mechanisms and regulation of endothelial VEGF receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2016;17(10):611–25. doi: 10.1038/nrm.2016.87
  63. Leppänen V.M., Tvorogov D., Kisko K. et al. Structural and mechanistic insights into VEGF receptor 3 ligand binding and activation. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(32):12960–5. doi: 10.1073/pnas.1301415110
  64. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J. et al. VEGF receptor signalling – in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7(5):359–71. doi: 10.1038/nrm1911
  65. Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В., Брагина О.Д. и др. Оценка предсказательной значимости рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-2 у больных тройным негативным раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2016;15(5):9–17. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-5-9-17 Babyshkina N.N., Zavyalova M.V., Bragina O.D. et al. Predictive significance of vascular endothelial growth factor receptor VEGF-2 in triple-negative breast cancer patients. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2016;15(5):9–17. (In Russ.). doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-5-9-17
  66. Корчагина А.А., С. Шеин С.А., Гурина О.И. и др. Роль рецепторов VEGFR в неопластическом ангиогенезе и перспективы терапии опухолей мозга. Вестник Российской академии медицинских наук 2013;68(11):104–14. doi: 10.15690/vramn.v68i11.851 Korchagina A.A., Shein S.A., Gurina O.I. et al. VEGFRS in neoplastic angiogenesis and prospects for therapy оf brain tumors. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 2013;68(11):104–14. (In Russ.). doi: 10.15690/vramn.v68i11.851
  67. Palazon A., Tyrakis P.A., Macias D. et al. An HIF-1α/VEGF-A axis in cytotoxic T cells regulates tumor progression. Cancer Cell 2017;32(5):669–83.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2017.10.003
  68. Mabeta P., Steenkamp V. The VEGF/VEGFR axis revisited: implications for cancer therapy. Int J Mol Sci 2022;23(24):15585. doi: 10.3390/ijms232415585
  69. Lorenc P., Sikorska A., Molenda S. et al. Physiological and tumor-associated angiogenesis: key factors and therapy targeting VEGF/VEGFR pathway. Biomed Pharmacother 2024;180:117585. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117585
  70. Apte R.S., Chen D.S., Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell 2019;176(6):1248–64. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.021
  71. Ghalehbandi S., Yuzugulen J., Pranjol M.Z.I. et al. The role of VEGF in cancer-induced angiogenesis and research progress of drugs targeting VEGF. Eur J Pharmacol 2023;949:175586. doi: 10.1016/j.ejphar.2023.175586
  72. McAuliffe J.C., Lazar A.J., Yang D. et al. Association of intratumoral vascular endothelial growth factor expression and clinical outcome for patients with gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2007;13(22 Pt 1):6727–34. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0895
  73. Imamura M., Yamamoto H., Nakamura N. et al. Prognostic significance of angiogenesis in gastrointestinal stromal tumor. Mod Pathol 2007;20(5):529–37. doi: 10.1038/modpathol.3800767
  74. Golfmann K., Meder L., Koker M. et al. Synergistic anti-angiogenic treatment effects by dual FGFR1 and VEGFR1 inhibition in FGFR1-amplified breast cancer. Oncogene 2018;37(42):5682–93. doi: 10.1038/s41388-018-0380-3
  75. Murakami M., Nguyen L.T., Hatanaka K. et al. FGF-dependent regulation of VEGF receptor 2 expression in mice. J Clin Invest 2011;121(7):2668–78. doi: 10.1172/JCI44762
  76. Xue L., Greisler H.P. Angiogenic effect of fibroblast growth factor-1 and vascular endothelial growth factor and their synergism in a novel in vitro quantitative fibrin-based 3-dimensional angiogenesis system. Surgery 2002;132(2):259–67. doi: 10.1067/msy.2002.125720
  77. Ichikawa K., Watanabe Miyano S., Minoshima Y. et al. Activated FGF2 signaling pathway in tumor vasculature is essential for acquired resistance to anti-VEGF therapy. Sci Rep 2020;10(1):2939. doi: 10.1038/s41598-020-59853-z
  78. Deng H., Kan A., Lyu N. et al. Dual vascular endothelial growth factor receptor and fibroblast growth factor receptor inhibition elicits antitumor immunity and enhances programmed cell death-1 checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2020;9(3):338–57. doi: 10.1159/000505695
  79. Glabman R.A., Choyke P.L., Sato N. Cancer-associated fibroblasts: tumorigenicity and targeting for cancer therapy. Cancers 2022;14(16):3906. doi: 10.3390/cancers14163906
  80. Yang J., Yan J., Liu B. Targeting VEGF/VEGFR to modulate antitumor immunity. Front Immunol 2018;9:978. doi: 10.3389/fimmu.2018.00978
  81. Chen P.Y., Qin L., Zhuang Z.W. et al. The docking protein FRS2α is a critical regulator of VEGF receptors signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(15):5514–9. doi: 10.1073/pnas.1404545111
  82. Li F., Huynh H., Li X. et al. FGFR-mediated reactivation of MAPK signaling attenuates antitumor effects of imatinib in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Discov 2015;5(4):438–51. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0763
  83. Javidi-Sharifi N., Traer E., Martinez J. et al. Crosstalk between KIT and FGFR3 promotes gastrointestinal stromal tumor cell growth and drug resistance. Cancer Res 2015;75(5):880–91. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0573
  84. Дунаев П.Д., Бойчук С.В., Галембикова А.Р. и др. Получение иматиниб-резистентного субклона клеток гастроинтестинальной стромальной опухоли и исследование его чувствительности к химиопрепаратам. Казанский медицинский журнал 2017;98(6):993–7. doi: 10.17750/KMJ2017-993 Dunaev P.D., Boichuk S.V., Galembikova A.R. et al. Establishment of imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor cell subline and investigation of its sensitivity to the chemomotherapeutic agents. Kazanskiy medicinskiy zhurnal = Kazan Medical Journal 2017;98(6):993–7. (In Russ.). doi: 10.17750/KMJ2017-993
  85. Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P. et al. A novel receptor tyrosine kinase switch promotes gastrointestinal stromal tumor drug resistance. Molecules 2017;22(12):2152. doi: 10.3390/molecules22122152
  86. Boichuk S., Dunaev P., Galembikova A. et al. Fibroblast growth factor 2 (FGF2) activates vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in gastrointestinal stromal tumors (GIST): an autocrine mechanism contributing to imatinib mesylate (IM) resistance. Cancers 2024;16(17):3103. doi: 10.3390/cancers16173103
  87. Boichuk S., Galembikova A., Mikheeva E. et al. Inhibition of FGF2-mediated signaling in GIST-promising approach for overcoming resistance to imatinib. Cancers 2020;12(6):1674. doi: 10.3390/cancers12061674
  88. Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P. et al. Targeting of FGF-signaling re-sensitizes gastrointestinal stromal tumors (GIST) to imatinib in vitro and in vivo. Molecules 2018;23(10):2643. doi: 10.3390/molecules23102643
  89. Boichuk S., Dunaev P., Skripova V. et al. Unraveling the mechanisms of sensitivity to anti-FGF therapies in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) lacking secondary KIT mutations. Cancers 2023;15(22):5354. doi: 10.3390/cancers15225354
  90. Clinical trials NCT02257541 – BGJ398 in combination with imatinib mesylate in patients with untreated advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02257541?cond=GIST%20-%20Gastrointestinal%20Stromal%20Tumor&intr=Infigratinib&rank=1
  91. Schöffski P., Mir O., Kasper B. et al. Activity and safety of the multi-target tyrosine kinase inhibitor cabozantinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour after treatment with imatinib and sunitinib: European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II trial 1317 ‘CaboGIST’. Eur J Cancer 2020;134;62–74. doi: 10.1016/j.ejca.2020.04.021
  92. Cai Z., Chen X., Zhang B. et al. Apatinib treatment in metastatic gastrointestinal stromal tumor. Front Oncol 2019;9:470. doi: 10.3389/fonc.2019.00470
  93. Xu H., Zhou S., Hu Q. et al. Apatinib treatment for unresectable gastrointestinal stromal tumor with synchronous gastric cancer. Precis Clin Med 2020;3(1):67–70. doi: 10.1093/pcmedi/pbaa005
  94. Clinical trials NCT05751733 – apatinib mesylate versus standard second-line TKI in the treatment of advanced GIST. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05751733
  95. Blanke C.D., Rankin C., Corless C. et al. S0502: a SWOG phase III randomized study of imatinib, with or without bevacizumab, in patients with untreated metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors. Oncologist 2015;20(12):1353–4. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0295
  96. Clinical trials NCT01363024 – trial evaluating the safety and pharmacokinetics of MFGR1877S in patients with advanced solid tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01363024
  97. Babina I.S., Turner N.C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer 2017;17(5):318–32. doi: 10.1038/nrc.2017.8
  98. Xiang H., Liu L., Gao Y. et al. Population pharmacokinetic analysis of phase 1 bemarituzumab data to support phase 2 gastroesophageal adenocarcinoma FIGHT trial. Cancer Chemother Pharmacol 2020;86(5):595–606. doi: 10.1007/s00280-020-04139-4
  99. Schöffski P., Gebreyohannes Y., Van Looy T. et al. In vivo evaluation of fibroblast growth factor receptor inhibition in mouse xenograft models of gastrointestinal stromal tumor. Biomedicines 2022;10(5):1135. doi: 10.3390/biomedicines10051135
  100. Clinical trials NCT02268435 – dovitinib in combination with imatinib in patients with gastrointestinal stromal tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02268435?a=1
  101. Shen G., Zheng F., Ren D. et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol 2018;11(1):120. doi: 10.1186/s13045-018-0664-7
  102. Zhou Y., Zeng C., Sun X. et al. Activity of anlotinib in the second-line therapy of metastatic gastrointestinal stromal tumors: a prospective, multicenter, in vitro study. Oncologist 2023;28(4):e191–7. doi: 10.1093/oncolo/oyac271
  103. Clinical trials NCT04193553 – multicentre placebo-controlled double-blinded phase II study of lenvatinib efficacy in patients with locally advanced or metastatic GIST (gastrointestinal stromal tumor) after imatinib/sunitinib failure (LENVAGIST). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/ NCT04193553#study-overview

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Mechanisms of activation of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling pathways in gastrointestinal stromal tumor (GIST) cells without secondary mutations in the KIT gene. FGF – fibroblast growth factors; VEGF – vascular endothelial growth factors

Download (130KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Dunaev P.D., Mukhutdinova F.I., Shashina M.S., Kopnin P.B., Boichuk S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.