Epstein–Barr virus and nasopharyngeal carcinoma: сurrent view at the problem. Part 1. Epstein–Barr virus and its properties

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Среди онкогенных вирусов человека вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) обладает уникальными свойствами. Этот широко распространенный среди населения планеты вирус одновременно является лидером по числу ассоциированных с ним доброкачественных и злокачественных новообразований лимфоидного и эпителиального происхождения. Онкогенный потенциал ВЭБ связан с его способностью инфицировать и трансформировать различные клетки человека. В тех случаях, когда взаимодействие между размножением ВЭБ, его латентным состоянием и иммунным контролем со стороны организма нарушается, создаются условия для длительной пролиферации инфицированных ВЭБ клеток и их злокачественной трансформации. По мнению ряда исследователей, молекулярные механизмы связанного с ВЭБ канцерогенеза обусловлены способностью вирусного генома стимулировать экспрессию серии продуктов, имитирующих ряд факторов роста, транскрипции и оказывающих антиапоптотическое действие. Эти кодируемые ВЭБ продукты нарушают сигнальные пути, которые регулируют различные клеточные функции гомеостаза, наделяя клетку способностью к неограниченной пролиферации. Тем не менее точный механизм, с помощью которого ВЭБ инициирует онкогенез, остается невыясненным. В первой части обзора приводится обобщающая информация о структуре и онкогенном потенциале ВЭБ, а также его роли в патогенезе связанных с этим вирусом новообразований.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА–БАРР

История открытия ВЭБ связана с обнаружением в 1950-х годах ирландским хирургом Денисом Беркиттом (рис. 1) ранее неизвестной формы детской В-клеточной лимфомы в эндемичных по заболеваемости малярией странах Экваториальной Африки. Он предположил, что этиологическим агентом наблюдаемых им лимфом может быть вирус, передаваемый членистоногими переносчиками, в частности комаром Anopheles [1]. Результаты экспедиций и свою гипотезу Д. Беркитт в 1961 г. изложил на заседании хирургического отделения лондонской больницы Миддлсекс, на котором случайно оказался английский вирусолог Энтони Эпштейн (см. рис. 1). Молодого исследователя, ведущего поиски онкогенных вирусов человека, очень заинтересовало это сообщение. По его просьбе из следующей экспедиции Д. Беркитта в лондонскую лабораторию Э. Эпштейна доставили фрагмент опухоли. Опухолевая ткань была распадающейся, для исследования непригодной, но на всякий случай Э. Эпштейн и его аспирантка Ивонна Барр (см. рис. 1) решили посмотреть под электронным микроскопом содержание питательной среды, в которой находилась опухоль.

 

Рис. 1. Первооткрыватели лимфомы Беркитта и первого онкогенного вируса человека – вируса Эпштейна–Барр

Fig. 1. Discoverers of Burkitt’s lymphoma and the first oncogenic human virus – Epstein–Barr virus

 

Исследователи были удивлены, обнаружив среди плавающих клеток присутствие герпес-вирусоподобных частиц. Так был открыт вирус, названный в честь ученых, его нашедших, – вирус Эпштейна–Барр. К 1965 г. Э. Эпштейн и И. Барр создали клеточные линии лимфомы, названной в честь Д. Беркитта лимфомой Беркитта (ЛБ), а американские исследователи Вернер и Гертруда Хенле после всестороннего изучения этого вируса доказали, что он биологически и антигенно отличается от других известных герпетических вирусов [2]. Однако высокая серологическая распространенность ВЭБ в человеческих популяциях во всем мире заставила исследователей отказаться от предположения, что данный вирус является непосредственным этиологическим агентом африканской ЛБ. Причинно-следственная связь между ВЭБ и ЛБ все же была позже подтверждена более высокими титрами антител к антигенам ВЭБ у больных ЛБ по сравнению с титрами этих антител у здоровых лиц. Также было обнаружено, что ЛБ, кроме ассоциации с ВЭБ, характеризуется специфической хромосомной транслокацией t(8;14)(q24;q32), при которой ген MYC транслоцируется в активный локус гена иммуноглобулина – это событие, предшествующее развитию ЛБ. Результаты последующих исследований показали, что ВЭБ является своего рода триггером сигнала выживания, поддерживающего рост и клональную экспансию инфицированных им клеток на ранней стадии канцерогенеза [3]. Позже было обнаружено, что ВЭБ ассоциирован не только с ЛБ, но и с широким спектром злокачественных новообразований (ЗНО) лимфоидного и эпителиального происхождения.

ВИРУС ЭПШТЕЙНА–БАРР: СТРОЕНИЕ, ПУТИ ПЕРЕДАЧИ И ЦИРКУЛЯЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ

Открытый в 1964 г. ВЭБ стал первым онкогенным вирусом человека, которым инфицировано более 90 % населения планеты [4]. Россия в этом отношении не стала исключением [5]. Результаты исследований показали, что с ВЭБ связаны более 200 тыс. случаев различных патологий и 1,8 % случаев смерти от ЗНО. По заключению Всемирной организации здравоохранения ВЭБ отнесен к канцерогенам человека класса I [6].

Согласно данным Международного комитета по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses) ВЭБ относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae, роду Lymphocryptovirus, виду Human herpesvirus 4 [7]. Геном ВЭБ представляет собой двуспиральную молекулу ДНК длиной 170–185 тыс. пар нуклеотидов, включающую около 90 возможных кодирующих областей и множество некодирующих РНК [8, 9] (рис. 2).

 

Рис. 2. Структурная организация генома вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) и кодируемые им белки. NF-κB – транскрипционный ядерный фактор κB; мРНК – матричная РНК

Fig. 2. Structural organization of the Epstein–Barr virus (EBV) genome and the proteins it encodes. NF-κB – nuclear factor kappa B; mRNA – messenger RNA

 

Вирионная ДНК представлена в линейной форме. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре экстрахромосомно в виде замкнутого кольца (эписомы), которое образуется в результате циркуляции вирусного генома по его терминальным повторам. Считается, что эписомальная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц. Характерная черта вируса – наличие в нем большого числа повторов, различающихся в его разных штаммах и определяющих структурное и функциональное многообразие ряда кодируемых вирусом белков. Спектр хозяев для Lymphocryptovirus ограничивается отрядом приматов Старого Света; единственным природным хозяином ВЭБ является человек.

Вирус Эпштейна–Барр обычно инфицирует носителя в раннем детстве и сохраняется на протяжении всей жизни у >90 % людей в латентном состоянии, которое сопровождается хроническим течением вирусной инфекции [10]. В то же время, обладая большим количеством адаптивных механизмов для предотвращения литической реактивации и снижения враждебности иммунных клеток хозяина [11], у части инфицированных лиц под влиянием неблагоприятных факторов вирус приобретает способность индуцировать опухоли эпителиального и лимфоидного происхождения [12].

Позднее первичное заражение ВЭБ у подростков или молодых людей может привести к развитию инфекционного мононуклеоза, который характеризуется пролиферацией В-клеток, инфицированных ВЭБ и активным Т-клеточным ответом [13]. Доказано, что возникновение инфекционного мононуклеоза, в свою очередь, связано с повышенным риском развития лимфомы Ходжкина и рассеянного склероза [14, 15]. Передача ВЭБ происходит воздушно-капельным путем, главным образом через слюну (вирус поцелуя). При попадании в ротоглотку вирус инфицирует миндалины хозяина, где в первую очередь проникает в покоящиеся (наивные) В-клетки и эпителиальные клетки. В большинстве покоящихся В-клеток ВЭБ вызывает латентную инфекцию, хотя небольшая их часть может быть инфицирована продуктивно и перейти в стадию литической инфекции в результате экспрессии латентных генов при получении стресс-сигналов или из-за неблагоприятных условий внеклеточной среды. При экспрессии латентных генов вируса латентно инфицированные наивные B-клетки активируются и проходят этап быстрого размножения, а затем, попадая в зародышевый центр, переходят к более ограниченной форме вирусной латентности, дифференцируясь в покоящиеся В-клетки памяти (рис. 3).

 

Рис. 3. Жизненный цикл вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) [16]. Первичная ВЭБ-инфекция начинается в слизистой оболочке носоглотки. ВЭБ использует различные гликопротеины для инфицирования эпителиальных клеток через эфрин А2 и рецептор CD21 для проникновения в наивные В-клетки. При этом геном ВЭБ внедряется в ядро В-клетки, где начинается процесс репликации вируса. Вирусные белки вируса активируют программу роста B-клеток, что приводит к пролиферации бластных B-клеток. При попадании в кровообращение ранее активированные В-клетки памяти могут подвергаться литической репликации. Если же ВЭБ отключает большинство своих генов, кодирующих белки, он может перейти в латентное состояние. Позже В-клетки памяти способны активироваться, что приводит к реактивации и выделению вирусных частиц в кровоток

Fig. 3. Life cycle of Epstein–Barr virus (EBV) [16]. Primary EBV infection begins in the mucous membrane of the nasopharynx. EBV uses various glycoproteins to infect epithelial cells via ephrin A2 and naive B cells via the CD21 receptor. The penetration of the virus is accompanied by the transport of the EBV genome into the nucleus of the B cell, where the process of viral replication begins. EBV gene products activate the B cell growth program, resulting in the proliferation of blast B cells. Previously activated memory B cells may continue to undergo lytic replication or, if EBV turns off most of its protein-coding genes, it enters a latent state. Later, memory B cells may be activated, leading to reactivation and viral release.

 

На данном этапе в покоящихся В-клетках памяти ВЭБ почти полностью прекращает экспрессию своих генов, сохраняя все же персистенцию, а инфицированные В-клетки памяти рециркулируют в периферической крови на протяжении всей жизни хозяина. При воздействии определенных факторов покоящиеся В-клетки памяти могут дифференцироваться в плазматические клетки, снова входить в состояние литической инфекции и продуцировать инфекционные вирионы. Эти вирионы лишены мембранного белка gp42 (незаменимого члена триггерного комплекса для проникновения ВЭБ в B-клетки) и более тропны к эпителию. После заражения эпителиальных клеток вирус размножается и лизирует эпителиальные клетки, высвобождая в слюну вирионы уже с высоким уровнем gp42, тропные к B-клеткам, и запуская новый цикл передачи ВЭБ-инфекции [17].

ЛАТЕНТНЫЕ ГЕНЫ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА–БАРР И ФУНКЦИИ ИХ БЕЛКОВ

В ходе эволюции ВЭБ приобрел уникальный набор латентных, так называемых рост-трансформирующих генов, вовлеченных в процесс канцерогенеза. Спектр их активации в разных инфицируемых клетках включает несколько вариантов, обозначаемых типами латенции (так называемые программы роста) (рис. 4) [18] Для содержащих вирусный геном лимфобластоидных клеточных линий характерен III тип латенции, включающий экспрессию кодируемых вирусом ядерных антигенов EBNA-1 (поддерживает среди прочего эписомальное состояние генома ВЭБ), EBNA-2, -3A, -3B, -3C и EBNA-LP (активаторы/регуляторы транскрипции), а также латентных мембранных белков LMP1, LMP2A и LMP2B (лиганднезависимые сигнальные рецепторы).

 

Рис. 4. Паттерны экспрессии генов злокачественных новообразований, связанных с вирусом Эпштейна–Барр [19]. Латенция Wp – альтернативный режим экспрессии вирусных генов, при которой активен W-промотор (Wp), стимулирующий экспрессию всех EBNAs, кроме EBNA2; LCLs – лифобластоидные клеточные линии; PTLD – посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание; BL – лимфома Беркитта; Wp-BL – промотор экспрессии генов вируса Эпштейна–Барр в клетках лимфомы Беркитта; GC – рак желудка; NPC – рак носоглотки; HL – лимфома Ходжкина

Fig. 4. Gene expression patterns of Epstein–Barr virus associated malignancies [19]. Wp latency – alternative mode of viral gene expression in which the W-promoter (Wp) is active, stimulating the expression of all EBNAs except EBNA2; LCLs – lymphoblastic cell lines клеточные линии; PTLD – post-transplant lymphoproliferative disease; BL – Burkitt lymphoma; Wp-BL – promotor of Epstein–Barr virus gene expression in Burkitt lymphoma cells; GC – gastric cancer; NPC – nasopharyngeal cancer; HL – Hodgkin lymphoma

 

На низком уровне латенции экспрессируются EBER ВЭБ, малые некодирующие РНК и 2 блока микроРНК (BHRF1- и BART-miRNAs).

Для рака носоглотки (РНГ) и лимфомы Ходжкина характерна латенция II типа, сопровождаемая экспрессией EBNA-1, LMP1, LMP2A/2B, а также EBER и BART-miRNAs, которые в инфицированных ВЭБ клетках раздельно индуцируют дальнейшие генетические и эпигенетические изменения.

Последние способствуют приобретению нескольких признаков рака, которые включают бесконтрольный пролиферативный потенциал, уклонение от действия супрессоров роста, устойчивость к апоптозу, бессмертную репликацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование, метаболическое перепрограммирование и уклонение от иммунного надзора [20]. Латентность, ограниченная промотором Wp, обнаружена в 15 % ВЭБ-положительных ЛБ (Wp-BL). Наконец, определяемый в клетках ВЭБ-положительной ЛБ вариант относится к латенции I типа, который характеризуется экспрессией EBNA-1, EBER и BART-miRNAs [19].

Среди латентных белков ВЭБ, в разной степени ответственных за трансформирующий потенциал вируса, большую роль играет LMP1, стимулирующий переход ВЭБ-инфицированных предраковых клеток в злокачественные [21]. Углубленное изучение LMP1 выявило трансформирующие свойства этого вирусного белка, проявляющиеся в активации множества клеточных сигнальных путей, таких как транскрипционный ядерный фактор κB (NF-κB), AP-1, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и др. (рис. 5) [22].

 

Рис. 5. Схема передачи сигналов онкобелка LMP1 через C-концевые активирующие участки (CTAR), расположенные в цитоплазматическом C-концевом домене белка [22]. NF-κB – транскрипционный ядерный фактор κB; EGFR – рецептор эпидермального фактора роста; MMP9 – матриксная металлопротеиназа 9; VEGF – фактор роста эндотелия сосудов; EV – внеклеточные везикулы

Fig. 5. The signaling scheme of the LMP1 cancer protein through C-terminal activating sites (CTARs) located in the cytoplasmic C-terminal domain of the protein [22]. NF-κB – transcription nuclear factor κB; EGFR – epidermal growth factor receptor; MMP9 – matrix metalloproteinase 9; VEGF – vascular endothelial growth factor; EV – extracellular vesicles

 

Принципиальная важность сигнального пути NF-κB для канцерогенеза обусловлена его связью с такими процессами, как избегание апоптоза, клеточного стресса, модификация метаболизма, приобретение опухолевыми клетками стволовости, уклонение от иммунных атак [23–25]. LMP1 ответственен за метастатические свойства опухолей, связанные с подавлением клеточной адгезии, усилением деструкции окружающей стромы и ангиогенезом [26].

Наиболее известными изоформами белка LMP1 являются LMP2A и LMP2B. В изоформе LMP2B отсутствует N-концевой домен из 19 аминокислот, обнаруженный в LMP2A, который модулирует клеточную передачу сигналов, что приводит к базовой активации B-клеток, деградации клеточных киназ и вызывает подавление нормальных сигнальных путей B-клеток. Эти 2 противоречивых процесса позволяют ВЭБ устанавливать и поддерживать латентную стадию. LMP2 экспрессируется во многих ЗНО, связанных с ВЭБ [27]. Транскрипционные белки-трансактиваторы ZEBRA и BRLF1, регулирующие латентную и литические фазы инфекции, также относятся к вирусным белкам, влияющим на канцерогенез. BZLF1 обладает функцией триггера – стимулирует переход ВЭБ от латентной фазы к литической, вызывая литический каскад вируса [28], не заканчивающийся, однако, формированием зрелых вирусных частиц [29]. ZEBRA представляет собой вирусный транскрипционный фактор, имитирующий клеточный транскрипционный фактор AP-1. ZEBRA участвует в трансактивации генов ВЭБ и различных генов клеток хозяина, связанных с пролиферацией, воспалением, ангиогенезом и метастазированием, подавляет гены, ассоциированные с апоптозом, главным комплексом гистосовместимости II класса и регуляторными факторами интерферона, обеспечивая устойчивость клеток к гибели и их уклонение от иммунного надзора [30]. ZEBRA также взаимодействует с различными клеточными белками, в том числе с NF-κB, и изменяет их функции [31]. Этот белок имеет и клиническую ценность. Экспрессия ZEBRA в тканях РНГ и повышение концентрации анти-ZEBRA IgG-антител в сыворотке крови являются биомаркерами неблагоприятного прогноза больных РНГ, а также ранней стадии заболевания [32].

ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА–БАРР

В отличие от других онкогенных вирусов человека, таких как вирусы папиллом (Papillomaviridae: Alphapapillomavirus: Human papillomavirus), полиомавирус клеток Меркеля (Polyomaviridae: Alphapolyomavirus: Human polyomavirus) 5, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых 1-го типа (Retroviridae: Deltaretrovirus: Primate T-lymphotropic virus 1: Human T-lymphotropic virus 1) (HTLV-1), вирус гепатита B (Hepadnaviridae: Orthohepadnavirus: Hepatitis B virus) (HBV), проявляющих свой онкогенный потенциал только по отношению к определенным клеткам-мишеням, ВЭБ обладает широким клеточным тропизмом [33]. Благодаря этому свойству с ВЭБ связано возникновение целого спектра ЗНО лимфоидного и эпителиального происхождения. В частности, данный вирус является этиологическим агентом для 2 В- и Т/NK-клеточных злокачественных лимфопролиферативных патологий – B-клеточных лимфопролиферативных расстройств и лимфопролиферативных нарушений NK-клеток (NK – естественные киллеры) – и причастен к возникновению, по крайней мере, 9 патогенетически различающихся солидных опухолей. К ним относятся ЛБ и Ходжкинская лимфома, диффузная B-крупноклеточная, плазмобластическая лимфомы, лимфома T/NK-клеток РНГ, рак желудка, лейомиосаркома и первичная выпотная лимфома, в которой всегда присутствует вирус саркомы Капоши [34]. Пять из этих 9 опухолей, в том числе первичная выпотная лимфома, происходят из В-клеточной популяции. Другие же опухоли возникают из популяции инфицированных T-клеток и/или NK-клеток, а также эпителия носоглотки, желудка и гладких мышц у лиц с иммунодефицитным синдромом. Представляется очевидным, что развитие ассоциированной с вирусом опухоли – многоэтапный процесс, начинающийся с первичного инфицирования клеток-мишеней, переходящий при наличии необходимых условий в хроническое инфицирование, сопровождающееся появлением морфологически, а затем и злокачественно трансформированных клеток, отбором клетки или пула наиболее злокачественных клеток, формирующих опухоль.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА НОСОГЛОТКИ

Среди опухолей эпителиального происхождения, ассоциированных с ВЭБ, особое место занимает РНГ, являющийся одним из наиболее распространенных ЗНО в южных провинциях Китая и странах Юго-Восточной Азии (25–30 случаев на 100 тыс. человек в год). Менее часто данная патология встречается среди арабов Северной Африки, коренных народов Гренландии, Аляски и довольно редко – в большинстве европейских стран и США [35]. В России, как и в западноевропейских странах, относящихся к неэндемичным регионам, распространенность РНГ низкая – менее 1 случая на 100 тыс. населения [36].

Географическая неравномерность распространения РНГ предполагает влияние на развитие патологического процесса генетических факторов и факторов окружающей среды. Установленными факторами риска развития данного ЗНО, кроме факта раннего инфицирования вирусом, являются генотип хозяина, мужской пол, наличие данной патологии в семейном анамнезе, активное и пассивное курение табака, употребление консервированных пищевых продуктов и алкоголя, а также недостаточная гигиена полости рта. К факторам риска относят также наличие определенных аллелей лейкоцитарного антигена (HLA) классов I и II [37, 38]. Генетический полиморфизм комплекса HLA, расположенного в области главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6p21, может привести к повышению риска развития РНГ из-за нарушения антигенной презентации ВЭБ цитотоксическим клеткам, что способствует этнической предрасположенности к ВЭБ-ассоциированному РНГ [39] (рис. 6).

 

Рис. 6. Патогенез рака носоглотки [23]. Генетически чувствительные эпителиальные клетки носоглотки подвергаются злокачественной трансформации при заражении персистирующей латентной вирусной инфекцией Эпштейна–Барр и воздействии канцерогенов окружающей среды, что обеспечивает клеточную трансформацию и клональную экспансию. MHC II – главный комплекс гистосовместимости II класса

Fig. 6. Pathogenesis of nasopharyngeal cancer [23]. Genetically sensitive epithelial cells of the nasopharynx undergo malignant transformation when infected with persistent latent Epstein–Barr virus infection and exposed to environmental carcinogens, which ensures cellular transformation and clonal expansion. MHC II – main histocompatibility complex of class II

 

К факторам риска, вероятно, можно отнести и наличие недавно обнаруженных вариантов ВЭБ азиатского происхождения с полиморфизмом в локусах генов BALF2 и EBER2 (EBER-del), обладающих высоким риском развития РНГ [40, 41]. Кроме того, полногеномное секвенирование образцов ДНК ВЭБ из плазмы больных РНГ и здоровых вирусоносителей также позволило выявить в этих группах различающиеся профили однонуклеотидных вариантов вирусного генома (single nucleotide variant profile, SNV profile), среди которых обнаружены варианты, характерные только для РНГ. Эти данные свидетельствуют о существовании штаммов ВЭБ с повышенной способностью вызывать такой тип опухоли [42]. Действительно, обнаружено, что определенные подтипы ВЭБ, так называемые штаммы высокого риска, которые несут характерные однонуклеотидные полиморфизмы (single-nucleotide polymorphism, SNP) в генах ВЭБ, тесно связаны с более высокой вероятностью возникновения РНГ [40, 41].

Одним из представителей таких штаммов является штамм М-81, изолированный от больного РНГ из Гонконга, который продемонстрировал повышенный тропизм к эпителиальным клеткам и пониженный тропизм к В-лимфоцитам – свойства, предполагающие высокую вероятность инфицирования вирусом эпителия носоглотки и возникновения рака в этой анатомической области [43]. Другой штамм из Сингапура – Yu103 – обладал способностью одновременно инфицировать и трансформировать как B-лимфоциты, так и эпителиальные клетки и вызывать, таким образом, как гематологические, так и эпителиальные ЗНО [44].

Поиски географической и этнической корреляций различных штаммов ВЭБ привели к открытию 2 генотипов вируса – ВЭБ-1 и ВЭБ-2, – различающихся последовательностями генов EBNA2 и EBNA3 и трансформирующими свойствами, что стимулировало их изучение в различных популяциях с целью выяснения связи с ЗНО. К ВЭБ-1 относятся штаммы B95.8, Akata, Mutu, C666-1, M81, GD1 и GD2, широко распространенные в мире, а к ВЭБ-2 – AG876, Jijoye и Wewak, часто встречающиеся в Папуа – Новой Гвинее, на Аляске и в странах Африки к югу от Сахары [45]. Отсутствие преобладания одного из типов ВЭБ у больных РНГ – представителей разных этносов из географически и климатически различающихся регионов России позволяет предположить, что ни один из типов данного вируса не играет большой роли в канцерогенезе РНГ, но каждый из них (и ВЭБ-1, и ВЭБ-2) при возникновении определенных условий способен инициировать развитие этой опухоли [46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение ВЭБ и его взаимодействия с клетками хозяина позволяет получить представление о механизмах онкогенного процесса, что открывает возможности для терапевтического и профилактического вмешательств, нацеленных на латентные/литические белки ВЭБ, микроРНК ВЭБ и микроокружение опухоли, которое включает местную цитокиновую среду. Есть еще много вопросов, на которые на данный момент нет ответа. Хотя ВЭБ остается наиболее распространенной персистирующей бессимптомной вирусной инфекцией человека, неясно, почему лишь у небольшой части людей развиваются вирусно-ассоциированные доброкачественные или злокачественные новообразования. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для выяснения онкогенного вклада специфических литических белков ВЭБ в контексте латентных инфекций при некоторых видах рака.

Точная роль ВЭБ в патогенезе эпителиального рака, в том числе РНГ и некоторых вариантов рака желудка, а также сложное взаимодействие ВЭБ и иммунной системы требуют дальнейшего изучения. При этом первоочередная задача исследователей состоит в том, чтобы использовать новые знания о механизмах канцерогенеза для более полного понимания биологии инфекции, вызванной вирусом ВЭБ, а также для разработки новых методов терапии патологий, связанных этим вирусом.

About the authors

V. E. Gurtsevitch

Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1840-4364
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

N. B. Senyuta

Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8915-8274
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

K. V. Smirnova

Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Russian Peoples’ Friendship University

Email: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6209-977X
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

References

Supplementary files