The toxicity and tolerability of MM-D37K, a targeted high-molecular inhibitor of cyclin-dependent kinases 4 / 6

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время онкологические заболевания остаются одной из главных причин смертности во всем мире, что обусловливает непрерывный поиск новых, более эффективных и селективных терапевтических подходов [1].

Ключевым регулятором клеточного цикла и важным супрессором опухолевого роста является белок p16INK4a. Его главная биологическая функция заключается в регулировании перехода клетки из фазы G1 в фазу S. p16INK4a осуществляет это путем ингибирования активности циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6, тем самым блокируя прогрессию клеточного цикла по pRb-зависимому механизму [2]. В нормальных физиологических условиях активность комплексов CDK / циклин жестко контролируется как в пространстве, так и во времени.

Дисрегуляция циклиновых комплексов отмечается при многих типах онкологических заболеваний [3], что приводит к нарушению координации клеточного цикла и процессов пролиферации и апоптоза, способствует бесконтрольному росту раковых клеток. Существуют 2 основных семейства цинлинкиназных ингибиторов (cyclin kinase inhibitor, CKI) – белков, осуществляющих ингибирование CDK. Представители 1-го семейства CKI–Cip / Kip – р21, р27 и р57 – ингибируют циклиновые комплексы CDK 2 и CDK 4 / 6, осуществляя G1 / S- и G2-контроль [4]. Представители 2-го семейства INK4 (inhibitor of kinase 4) – р15, р16, р18 и р19 – узкоспецифичны для циклин D-комплексов CDK 4 / 6 и осуществляют аналогичные функции.

Известно, что ген, кодирующий ингибитор опухолевого роста p16INK4A, часто инактивирован в опухолях различной локализации [5]. Инактивация может происходить различными путями, включая гомозиготную делецию, метил-ассоциированную ингибицию транскрипции и др. Нарушение функции p16INK4a характерно для широкого спектра онкологических заболеваний; восстановление его функций или имитация его действия рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия [6]. В связи с этим изучение механизмов, позволяющих восстановить стабильность и функцию p16INK4a, например с помощью наноантител, представляет особый интерес [2].

Таким образом, CDK представляют собой привлекательные фармакологические мишени для разработки новых противоопухолевых препаратов [4]. Структурные особенности некоторых CDK и молекулярные механизмы их регуляции в настоящее время довольно хорошо изучены и описаны, что создает предпосылки для разработки лекарственных препаратов – ингибиторов CDK. Большинство из них представляют собой низкомолекулярные ингибиторы, имеющие сродство к АТФ-зависимому «карману связывания» (АТФ – аденозинтрифосфат). В то же время многие клеточные киназы имеют гомологичную структуру АТФ-связывающей области, что приводит к неспецифическому взаимодействию низкомолекулярных ингибиторов CDK с данной областью, вследствие чего наблюдается большое количество нежелательных явлений (НЯ) при их применении in vivo.

В контексте поиска новых методов воздействия на опухолевые клетки, характеризующиеся дефектом регуляции клеточного цикла, на базе Российского научного центра рентгенорадиологии разработан препарат MM-D37K – ингибитор CDK4 / 6, который не имеет перекрестного реагирования с другими киназами, поскольку его действие основано на высокоспецифическом межбелковом взаимодействии CDK 4 / 6 и природного ингибитора этих киназ – белка р16INK4a. Он представляет собой химерный пептид, состоящий из 2 основных фрагментов: цитотоксического фрагмента p16INK4a (аминокислотная последовательность 84–103 или 84–106) и транспортного фрагмента pANTP, за счет которого происходит эффективная внутриклеточная доставка молекулы пептида. Следует отметить, что для таких крупномолекулярных соединений, как пептиды, внутриклеточный транспорт является одной из основных проблем при создании на их основе новых лекарственных средств. Часто для получения биологического эффекта и создания необходимой / действующей внутриклеточной концентрации требуется введение в организм большого количества препарата, что сопровождается побочными эффектами и токсическим влиянием на здоровые ткани. Поэтому поиск новых средств доставки лекарственных средств является актуальной задачей современной медицины.

Транспортная последовательность pANTP, полученная из белка Antennapedia (рAntp), регулирующего процессы развития плодовой мухи (Drosophila melanogaster), относится к группе интернализуемых пептидов (cell penetrating peptides, CPPs) и обеспечивает эффективное проникновение терапевтического фрагмента внутрь опухолевых клеток. MM-D37K функционирует как не-АТФ-конкурентный ингибитор CDK4 / 6 [7], что потенциально обеспечивает ему преимущества перед традиционными АТФ-конкурентными ингибиторами CDK4 / 6 [8].

Результаты доклинических исследований препарата MM-D37K продемонстрировали его выраженное цитотоксическое действие на опухолевые клетки широкого спектра злокачественных новообразований, включая колоректальный рак, рак почек, легкого, молочной, предстательной и поджелудочной желез, мочевого пузыря, матки, желудка, яичников, глиомы и глиобластомы. Более того, обнаружен выраженный синергетический эффект при совместном применении MM-D37K с уже существующими химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, такими как таксол, этопозид и 5-фторурацил [9, 10].

С учетом многообещающих результатов доклинических исследований и уникального механизма действия MM-D37K мы изучили безопасность и фармакологические свойства этого препарата в клинических условиях.

Цель исследования – определение переносимости, дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) и максимально-переносимой дозы (МПД) препарата MM-D37K у пациентов с распространенными солидными опухолями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика пептидного препарата MM-D37K. MM-D37K представляет собой искусственно синтезированный методом твердофазного синтеза пептид, включающий функциональную группу – фрагмент белка p16INK4a и вектор, рAntp, обеспечивающий внутриклеточную интернализацию (рис. 1). Молекулярная формула препарата – C₂₀₁H₃₂₆N₆₆O₄₉S₁; молекулярная масса – 4483,3 а. е. м.

 

Рис. 1. Структура противоопухолевого препарата MM-D37K – пептидного ингибитора циклиновых киназ 4 / 6

Fig. 1. Structure of the MM-D37K antitumor drug, a 4 / 6 cyclin kinase peptide inhibitor

 

Препарат в виде лиофилизата был упакован в стеклянные флаконы по 100 мг действующего вещества. Перед введением содержимое емкости растворяли в 5 мл воды для инъекций до концентрации 20 мг / мл. Раствор препарата был стабилен в течение 48 ч при хранении во флаконах при температуре 2–8 °С. Их содержимое предназначалось только для однократного применения у 1 пациента.

Выбор доз. На основе результатов доклинических токсикологических исследований и экстраполяции данных о летальной дозе, способной вызвать гибель 10 % животных (ЛД₁₀), – 100 мг / кг (300 мг / м²), с учетом пересчета дозы в эквивалентную для человека (коэффициент – 12,3) и факта первого клинического применения препарата на основе CPPs у человека принято решение о начальной дозе MM-D37K, равной 7,5 мг / м². Дальнейшая эскалация дозы препарата MM-D37K в клиническом исследовании происходила двукратно на каждом уровне дозирования (7,5; 15; 30; 60; 120 и 240 мг / м²).

Согласно руководству по определению максимальной безопасной стартовой дозы в клинических исследованиях I фазы (Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutic in Adult Healthy Volunteers) для веществ с большим молекулярным весом, назначаемых внутривенно и не метаболизирующихся в крови, а удаляемых путем эндоцитоза или проникающих в клетки крови, применяется аллометрический пересчет дозировок. Результаты исследования биораспределения исследуемого препарата MM-D37K у мышей, проведенного в отделении ядерной медицины Университетской клиники Гейдельберга (Германия), показали, что пептид преимущественно проникает в хорошо васкуляризированные ткани (почки, печень, селезенка и легкие), но в меньших количествах определяется в тканях с худшей васкуляризацией (например, в мышцах). Поскольку опухолевая ткань зачастую не обладает высокой васкуляризацией, достижение эффективной терапевтической концентрации лекарственного средства крайне важно, и его эквивалентная доза у человека без конверсионного фактора в данном случае позволила более адекватно предсказать фармакологически активную дозу. Исходя из этого, дизайн исследования подобран таким образом, чтобы достичь дозы исследуемого препарата по крайней мере 5 мг / кг у человека, что в пересчете на мг / м² составило 240 мг / м².

Двукратное повышение дозы MM-D37K на каждом следующем уровне дозирования является стандартным для исследований, посвященных лечению онкологических заболеваний. Таким образом, выбранная начальная доза этого препарата для первого введения человеку, равная 7,5 мг / м², в 80 раз меньше эквивалента ЛД₁₀ у самого чувствительного вида животных (крыс) и в 2 раза меньше эквивалента минимальной эффективной дозы по данным доклинических испытаний.

Дозу для каждой последующей когорты увеличивали в 2 раза до достижения уровня 240 мг / м². Таким образом, на этапе эскалации дозы запланировано применение следующих доз препарата MM-D37K: 7,5; 15; 30; 60; 120 и 240 мг / м².

Дизайн исследования. В ходе настоящего многоцентрового открытого нерандомизированного исследования с эскалацией дозы по схеме «3 + 3» препарат MM-D37K был впервые применен у онкологических больных с распространенными солидными опухолями. Исследование проводилось с целью определения МПД, при которой ДЛТ наблюдалась не более чем у 1 из 6 пациентов во время применения препарата в 1-м цикле терапии, а также безопасности его использования при многократном введении выбранной дозы.

Оценка наличия ДЛТ проводилась в течение первых 4 нед терапии. Эскалацию дозы проводили постепенно для каждой новой когорты пациентов, используя следующий алгоритм повышения дозы.

• Если ДЛТ не наблюдалась ни у одного из 3 пациентов когорты, то в исследование набирали пациентов в следующую когорту.
• Если ДЛТ наблюдалась у 1 из 3 пациентов когорты, то в эту когорту набирали еще 3 пациентов. Если ДЛТ не развивалась ни у одного из новых 3 пациентов, то в исследование набирали пациентов в следующую когорту. Если у одного или более новых пациентов развивалась ДЛТ (у 2 из 6 больных), то повышение дозы останавливали, а доза ниже этой на один уровень становилась МПД.
• Если ДЛТ наблюдалась у 2 из 3 пациентов, то повышение дозы прекращали, а доза ниже этой на один уровень становилась МПД (рис. 2).

Кроме этапа эскалации / подбора дозы исследование включало 2-й этап, целью которого являлось подтверждение дозы, определенной на 1-м этапе. Всего в него вошли 30 пациентов: 18 на 1-м этапе и 12 пациентов с распространенными опухолями желудочно-кишечного тракта на 2-м этапе.

Процедуры скрининга выполнялись в течение 14 дней до назначения 1-й дозы препарата. Цикл терапии включал 28 дней, начальная доза препарата MM-D37K для введения 1-й когорте пациентов составила 7,5 мг / м² при введении 3 раза в неделю в течение 2 нед. Дозы у последующих 5 когорт пациентов составили 15, 30, 60, 120 и 240 мг / м², режим введения тот же (3 раза в неделю в течение 2 нед). Пациенты находились в стационаре с 1-го по 5-й день 1-го цикла терапии, в 5-й день за состоянием больных наблюдали в течение 8 ч после введения препарата, затем они могли покинуть стационар. В остальные дни 1-го и 2-го циклов терапии введение MM-D37K и проведение необходимых процедур исследования осуществлялись в условиях амбулаторного визита, при этом в дни инфузий за состоянием пациентов наблюдали в течение 2 ч после инъекции.

Препарат вводили внутривенно капельно. Первую инфузию исследуемого препарата проводили в течение 1 ч. В дальнейшем, если пациент хорошо переносил процедуру, длительность инфузии могла быть сокращена до 30 мин. За больными наблюдали в течение 30 ± 3 дня после последнего введения препарата. В конце периода наблюдения был заключительный визит.

Дозолимитирующую токсичность оценивали в течение первых 4 недель терапии. ДЛТ определялась как возникновение НЯ, имеющих связь с препаратом, а именно: негематологическая токсичность III степени и выше, нейтропения IV степени, которая длилась 5 дней и более, нейтропения III степени в сочетании с инфекционным осложнением с повышением температуры (более 38,5 °C), тромбоцитопения IV степени или тромбоцитопения III степени в сочетании с кровотечением, а также любая другая токсичность, которая требовала перерыва в введении препарата на срок более 7 дней в течение первых 2 недель цикла. Эскалацию дозы проводили постепенно для каждой новой когорты пациентов, используя алгоритм повышения дозы, представленный на рис. 2.

 

Рис. 2. Алгоритм оценки дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) и эскалации дозы MM-D37K

Fig. 2. Algorithm for assessing dose-limiting toxicity (DLT) and dose escalation of MM-D37K

 

Этап эскалации / подбора дозы. В когорту 1 (доза MM-D37K 7,5 мг / м²) были включены 3 пациента. ДЛТ не наблюдалась ни у одного из них, что позволило перейти к набору пациентов в следующую, 2-ю, когорту (n = 3). При эскалации дозы до когорты 6 включительно (доза MM-D37K 240 мг / м²) признаков ДЛТ зафиксировано не было.

Включение пациентов в каждую новую когорту допускалось только после того, как последний больной из текущей когорты прошел 1 цикл терапии (28 дней). Решение о включении пациентов в новую когорту принималось на основании информации о наблюдаемой токсичности (нежелательные лекарственные реакции) в когорте с предыдущей дозой.

Степень тяжести всех НЯ, включая те, которые соответствовали критериям ДЛТ, определяли по классификации Национального института рака (National Cancer Institute, NCI) США Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0. Во время 2-го и последующих циклов терапии у всех пациентов с ДЛТ дозу препарата могли снизить до предыдущего или промежуточного уровня после обсуждения со спонсором и главным исследователем. Согласно дизайну исследования для каждого больного было допустимо снижение дозы не более 2 раз за период исследования, однако ситуаций, требующих снижения дозы препарата, не зафиксировано.

Этап подтверждения выбора дозы. После определения параметров переносимости и безопасности терапии MM-D37K в ходе 1-го этапа исследования проведен набор еще 12 пациентов с распространенными опухолями желудочно-кишечного тракта и наличием хотя бы одного измеряемого патологического очага по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1). Этим больным проводили терапию данным препаратом в дозе, выбранной на основании результатов 1-го этапа исследования для получения дополнительной информации о его безопасности, переносимости и противоопухолевой активности в выбранной дозе.

В ходе 2-го этапа исследования пациентам назначены 2 цикла терапии MM-D37K, каждый продолжительностью 28 дней. Введение препарата осуществлялось 3 раза в неделю в течение первых 14 дней, далее следовал перерыв в 14 дней.

Общая продолжительность участия пациента в каждом из этапов исследования составила около 3 мес (период скрининга – 2 нед, период терапии – 8 нед, период последующего наблюдения – 2,5 нед), что соответствовало 30 дням после последнего введения препарата MM-D37K.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основной задачей исследования было определение переносимости, ДЛТ и МПД MM-D37K у пациентов с распространенными солидными опухолями. Оценку параметров безопасности и переносимости препарата проводили в соответствии с протоколом с учетом:

• отклонений в показателях жизненно важных функций;
• выявления нарушений при физикальном осмотре;
• отклонений в лабораторных показателях (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи);
• отклонений в показателях электрокардиографии;
• отклонений во фракции выброса левого желудочка (на основании результатов эхокардиографии);
• развития НЯ.

Согласно полученным данным динамика большинства жизненно важных показателей на протяжении исследования характеризовалась случайностью и разнонаправленностью колебаний, преимущественно в диапазоне референсных значений. Отклонения от нормальных значений в большинстве случаев не были клинически значимыми, не требовали терапевтической коррекции и носили транзиторный, разнонаправленный характер. В качестве иллюстрации в табл. 1 и 2 представлена динамика уровня креатинина и аланинаминотрансферазы в периферической крови в когортах пациентов при введении разных доз пептидного препарата MM-D37K.

 

Таблица 1. Уровень креатинина в крови в зависимости от доз препарата MM-D37K, мкмоль/л

Table 1. Blood creatinine level depending on the doses of the drug MM-D37K, mmol

Доза, мг/м2 Dose, mg/m2	Показатель Parameter	Скрининг Screening	Визит Visit
			2	3	6	7	8	10	13	14	15
7,5	Mean	88,67	89	92,33	88,33	84,33	81,67	84	85,5	89	78,05
	Median	95	93	93	83	81	81	84	85,5	89	78,05
	Min	74	74	73	81	70	70	76	83	77	71,1
	Max	97	100	111	101	102	94	92	88	101	85
15	Mean	72,333	60	64,333	66	71	71	74	64	75	84
	Median	64	60	57	60	63	71	74	64	75	84
	Min	60	59	57	58	62	54	53	55	57	84
	Max	93	61	79	80	88	88	95	73	93	84
30	Mean	67	77,333	74	65,5	78,333	65	65	68	71,5	71
	Median	64	65	69	65,5	71	65	65	68	71,5	71
	Min	63	65	65	65	68	64	65	68	71	70
	Max	74	102	88	66	96	66	65	68	72	72
60	Mean	77,25	82,95	82,75	86,467	101,733	86,7	85	105,15	87,467	85,9
	Median	77,5	77	76	75	104,2	83	81	105,15	79	78
	Min	72	52,8	66	68,4	71	53,1	55	52,1	47,4	52,7
	Max	82	125	113	116	130	124	119	158,2	136	127
120	Mean	81,333	75,367	75,833	76,8	79,333	82,4	75,05	77,05	82,55	81,45
	Median	78,7	82,9	74,6	67,6	79,7	82,4	75,05	77,05	82,55	81,45
	Min	73,3	60,3	66	67,1	78,5	78,6	67,4	74,8	82,2	76,7
	Max	92	82,9	86,9	95,7	79,8	86,2	82,7	79,3	82,9	86,2
240	Mean	88,475	75,475	84,5	92,1	93,467	91	96,95	107,65	111,3	116,9
	Median	78,45	77,7	79,85	80,4	82,7	91	96,95	107,65	111,3	116,9
	Min	66	39	66	74	77,8	75	77,9	104,2	111,3	116,9
	Max	131	107,5	112,3	121,9	119,9	107	116	111,1	111,3	116,9
Примечание. Здесь и в табл. 2: mean – среднее арифметическое, median – медиана, min – минимум, max – максимум. Note. Here and in the table 2: mean – arithmetic mean, median – median, min – minimum, max – maximum.

 

Таблица 2. Уровень аланинаминотрансферазы в крови в зависимости от доз препарата MM-D37K, Ед/л

Table 2. Alanine aminotransferase level in the blood, depending on the doses of MM-D37K, Units/l

Доза, мг/м2 Dose, mg/m2	Показатель Parameter	Скрининг Screening	Визит Visit
			2	3	6	7	8	10	13	14	15
7,5	Mean	19,867	18	19,533	22,5	24,933	25,167	20,4	15,7	22,4	17,3
	Median	15,3	12	15,6	14,8	25,4	26,1	23	15,7	22,4	17,3
	Min	5	6	6	9,7	20,4	20,4	14,2	11,4	10,7	7,6
	Max	39,3	36	37	43	29	29	24	20	34,1	27
15	Mean	24,133	19,667	24,5	25	31,333	38	34,3	39,95	54,75	52,1
	Median	17	18	16	14	21	38	34,3	39,95	54,75	52,1
	Min	15	11	12	9	18	21	21	29	34	52,1
	Max	40,4	30	45,5	52	55	55	47,6	50,9	75,5	52,1
30	Mean	17,667	18,333	16,333	18,5	22,667	18	17,5	14	20,5	18
	Median	15	18	16	18,5	22	18	17,5	14	20,5	18
	Min	14	17	14	15	21	15	15	14	15	11
	Max	24	20	19	22	25	21	20	14	26	25
60	Mean	13,975	14,3	13,45	20,167	20,167	20,433	19,3	26,55	17,4	21,133
	Median	13,3	16,3	13,25	22,3	20,5	22,7	19,4	26,55	19,9	25,1
	Min	5,3	4,6	7,4	15,2	13	12,6	13,8	12,3	9,7	13,1
	Max	24	20	19,9	23	27	26	24,7	40,8	22,6	25,2
120	Mean	18,3	21,6	23,633	20,967	22,767	21,1	19,65	18,75	26,65	28
	Median	20,1	18,9	22,3	20	17,3	21,1	19,65	18,75	26,65	28
	Min	8,5	15,9	16,6	19,9	13,4	17,8	17,7	15,1	23,1	25,3
	Max	26,3	30	32	23	37,6	24,4	21,6	22,4	30,2	30,7
240	Mean	25,1	23,6	25,025	25,733	47,9	24,65	28,25	22,05	33	27,2
	Median	23,3	19,15	21,4	19,2	53,9	24,65	28,25	22,05	33	27,2
	Min	17,9	16	15,3	16,9	16,6	16,4	27,1	17,7	33	27,2
	Max	35,9	40,1	42	41,1	73,2	32,9	29,4	26,4	33	27,2

 

Результаты исследования показали, что при внутривенном введении MM-D37K в течение 2 циклов монотерапии в диапазоне доз от 7,5 до 240 мг / м² наблюдалась его удовлетворительная переносимость. ДЛТ не была достигнута ни на одном из исследованных дозовых уровней. Это позволило установить МПД на уровне максимальной использованной дозы – 240 мг / м².

Общий профиль безопасности MM-D37K характеризовался низким уровнем токсичности: большинство зарегистрированных НЯ соответствовало I–II степени тяжести по классификации NCI CTCAE v4.0, они носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии. Случаев досрочного вывода пациентов из исследования в связи с развитием ДЛТ зафиксировано не было. В связи с этим достигнутая в ходе 1-го этапа максимальная запланированная доза когорты 6 (240 мг / м²) выбрана для 2-го этапа исследования.

Всего в ходе исследования у 17 пациентов зарегистрированы 63 случая развития НЯ, 62 из которых не отвечали критериям серьезности. Большинство выявленных в ходе настоящего исследования побочных эффектов представляли собой нарушения работы кровеносной и лимфатической систем. Причинно-следственная связь с применяемой терапией не была выявлена в 23 случаях, расценивалась как возможная – в 28, как вероятная – в 6, как определенная – в 6. Определенная связь с исследуемым препаратом установлена в 4 случаях развития кожных НЯ (в месте ведения признаки дерматита – покраснение, шелушение, зуд), которые возникли на следующий день после инъекции. У 1 пациента после введения препарата на следующие сутки отмечены общее недомогание и слабость. В 1 случае через 48 ч после инъекции развились нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, диарея. Зарегистрировано 1 серьезное НЯ, соответствующее прогрессированию основного заболевания в период последующего наблюдения. Отсутствие серьезной негематологической и гематологической токсичности, соответствующей критериям ДЛТ, подтверждает потенциал MM-D37K как безопасного терапевтического агента. Таким образом, согласно полученным нами данным профиль безопасности препарата MM-D37K признан удовлетворительным при применении во всем диапазоне изучаемых доз: от 7,5 до 240 мг / м².

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка новых селективных противоопухолевых препаратов, нацеленных на ключевые механизмы онкогенеза, является приоритетной задачей современной онкологии. Использование технологии СРРs в качестве векторов доставки лекарственных соединений активно изучается в настоящее время, проводится ряд доклинических и клинических исследований, посвященных возможности использования лекарственных средств на основе этих пептидов для терапии и диагностики широкого спектра заболеваний, в том числе в онкологии. Доказаны перспективность использования СРРs и низкая токсичность таких векторов. Однако в настоящее время нет зарегистрированных лекарственных препаратов с использованием этих пептидов. Разрабатываемое лекарственное средство – пептидный ингибитор CDK4 / 6, включающий СРРs, способен эффективно и специфически воздействовать на молекулярную мишень, обладает высокой биодоступностью и низкой токсичностью. Применение препарата MM-D37K – химерного пептида, имитирующего действие эндогенного ингибитора p16INK4a и функционирующего как не-АТФ-конкурентный ингибитор CDK4 / 6, – представляет собой инновационный подход к терапии злокачественных новообразований.

Данные, полученные в ходе первого клинического исследования инновационного MM-D37K, показали его удовлетворительную переносимость и безопасность при многократном внутривенном введении в дозах до 240 мг / м², что демонстрирует возможность проведения дальнейших клинических исследований противоопухолевой эффективности этого препарата.

About the authors

T. M. Kulinich

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2331-5753
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

E. A. Kudinova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5530-0591
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

O. I. Goncharova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-5114-8182
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

I. A. Puchkov

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-6651-8975
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

Ya. Yu. Kiseleva

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8352-4787
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

K. G. Aminulla

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

V. K. Bozhenko

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8351-8152
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

V. A. Solodkiy

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: olia.goncharo2013@yandex.ru
Russian Federation, 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997

References

Supplementary files