Биохимические критерии токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой

Метотрексат (Mtx) – цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Высокие дозы (ВД) Mtx в детской онкологии применяются для лечения остеосаркомы (ОС) и других типов опухолей и позволяют достичь 5-летней безрецидивной выживаемости до 80 %. Однако высокая токсичность Mtx является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия и в большинстве случаев обусловливает возникновение у больных серьезных побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Лечение должно проводиться под строгим контролем лабораторных исследований, в первую очередь терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), концентрации Mtx в сыворотке крови и других биохимических показателей.

Обследовано 246 детей (125 мальчиков и 121 девочка) в возрасте от 5 до 16 лет с ОС (средний возраст 12,2 года), которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2013 г. Больным было проведено от 1 до 8 курсов ВД Mtx – 8 или 12 г/м2 за 4 ч инфузии на фоне щелочной прегидратации. Лейковорин назначался внутривенно через каждые 6 ч, начиная с 24 ч от начала инфузии Mtx. Проведено 1137 курсов ТЛМ Mtx методом флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на анализаторе TDx/Flx (Abbott, США). Отработана методика мониторинга гомоцистеина (Hcy) в сыворотке крови на анализаторе Vitros 5/1FS (Johnson & Johnson, США) в течение всего курса ВД Mtx. В группах рассчитаны фармакокинетические показатели Mtx: площадь под фармакокинетической кривой (MtxAUC), клиренс Mtx (ClMtx), период полувыведения (T1/2 ) и общее время выведения (Ttotal ).

При 1050 курсах ВД Mtx выведение Mtx было нормальным и соответствовало следующим значениям: через 4 ч – 1109 ± 283 мкмоль/л; через 24 ч – 4,67 ± 0,95 мкмоль/л; через 42 ч – 0,38 ± 0,16 мкмоль/л; через 48 ч – менее 0,23 ± 0,04 мкмоль/л; через 72 ч – 0,07 ± 0,03 мкмоль/л; через 96 ч – 0,03 ± 0,01 мкмоль/л. Замедленное выведение Mtx выявлено при 87 курсах, что составляет 7,6 % от всех курсов. По всем измеряемым параметрам: концентрации выведения Mtx по часам, Ttotal, MtxAUC, ClMtx, T1/2 – получены статистически достоверные различия между нормальным и замедленным выведением Mtx. Для пациентов группы замедленного выведения было характерно развитие гепатотоксичности, также наблюдались 4 случая возникновения острой почечной недостаточности. Проведение мониторинга биохимических показателей (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы) также позволило выявить различия между двумя группами – гепатотоксичность непосредственно зависела от MtxAUC, ClMtx и Ttotal, причем амплитуда изменения активностей ферментов от курса к курсу уменьшалась.

Отработанная нами методика мониторинга Hcy в сыворотке крови в течение курса ВД Mtx позволила выявить, что Hcy метаболически взаимосвязан с Mtx – чем выше концентрация Mtx, тем большее количество Hcy выбрасывается в кровь. Hcy может служить маркером эффективности подавления трансформации фолатов. При замедленном выведении Mtx уровень Hcy значительно повышается в крови. Это также свидетельствует о том, что он может служить маркером фармакодинамического воздействия ВД Mtx.

1. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг. Качественная клиническая практика 2002;(1):78–88. [Sokolov А.V. Therapeutic Drug Monitoring. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice 2002;(1):78–88. (In Russ.)].

2. Ghculescu R.A. Therapeutic drug monitoring: which drugs, why, when and how to do it. Aust Prescr 2008;31:41–4.

3. Lennard L. Therapeutic drug monitoring of antimetabolic cytotxic drugs. Br J Clin Pharmacol 1999;47(2):131–43.

4. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств: Практическое руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. 416 с. [Miroshnichenko I.I. Rational dosage and drug monitoring: Practical guide. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2011. 416 p. (In Russ.)].

5. Bacci G., Briccoli A., Longhi A. et al. Treatment and outcome of recurrent osteosarcoma: experience at Rizzoli in 235 patients initially treated with neoadjuvant chemotherapy. Acta Oncol 2005;44(7): 748–55.

6. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы. Руководство для врачей. М.: Клевер Принт, 2002. С. 73–8. [Koposov P.V., Kovalev V.I., Kovalev D.V. Prevention and treatment of malignant tumours chemotherapy complications in children: modern approaches. Physician, s Guide. Moscow: Klever Print, 2002. Pp. 73–8. (In Russ.)].

7. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma. Cancer 2004;100(8):1724–33.

8. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Delayed methotrexate clearance in osteosarcoma patients treated with multiagent regimens of neoadjuvant chemotherapy. Oncol Rep 2003;10(4):851–7.

9. Hempel L., Misselwitz J., Fleck C. et al. Influence of high-dose methotrexate therapy (HD-MTX) on glomerular and tubular kidney function. Med Pediatr Oncol 2003;40(6):348–54.

10. Broxson E., Stork L., Allen R. et al. Changes in plasma methionine and total homocysteine levels in patients receiving methotrexate infusions. Cancer Res 1989;49(21):5879–83.

11. Rühs H., Becker A., Drescher A. et al. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One 2012;7(9):1–8.

12. Sterba J., Dusek L., Demlova R., Valik D. Pretreatment plasma folate modulates the pharmacodynamic effect of high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia and non-hodgkin lymphoma: “folate overrescue” concept revisited. Clin Chem 2006;52(4):692–700.

13. Refsum H., Wesenberg F., Ueland P.M. Plasma homocysteine in children with acute lymphoblastic leukemia: changes during a chemotherapeutic regimen including methotrexate. Cancer Res 1991;51(3):828–35.

14. Refsum H., Ueland P., Kvinnsland S. Acute and long-term effects of high-dose methotrexate treatment on homocysteine in plasma and urine. Cancer Res 1986;46(10):5385–91.

15. Refsum H., Smith A.D, Ueland P.M. et al. Homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004;50(1):3–32.

16. Valik D., Sterba J., Bajciova V., Demlova R. Severe encephalopathy induced by the first but not the second course of high-dose methotrexate mirrored by plasma homocysteine elevations and preceded by extreme differences in pretreatment plasma folate. Oncology 2005;69(3):269–72.

17. Holmboe L., Andersen A.M., Mørkrid L. et al. High dose methotrexate chemotherapy: pharmacokinetics, folate and toxicity in osteosarcoma patients. Br J Clin Pharmacol 2011;73(1):106–14.

18. Watanabe K., Heike T., Kubota M. et al. Plasma homocysteine, methionine and S-adenosylhomocysteine levels following high-dose methotrexate treatment in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia or Burkitt lymphoma: association with hepatotoxicity. Leuk Lymphoma 2013;3(1):1–5.