Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press23110.17650/2313-805X-2019-6-3-37-48RESEARCH ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИPrognostic significance of PD-L1 expression and evaluation of microsatellite instability status in patients with retroperitoneal leiomyosarcomasПрогностическая значимость экспрессии PD-L1 и оценка статуса микросателлитной нестабильности у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомамиhttps://orcid.org/0000-0002-2410-7801BugaevV. Е.БугаевВ. Е.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Владислав Евгеньевич Бугаев

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

vladbugaev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9608-4696NikulinM. P.НикулинМ. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-5255-5065PospekhovaN. I.ПоспеховаН. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

SafronovaV. M.СафроноваВ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

KokosadzeN. V.КокосадзеН. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

BozhchenkoYa. A.БожченкоЯ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

NeredS. N.НередС. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4775-3299LyubchenkoL. N.ЛюбченкоЛ. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, 

Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

115478 Москва, Каширское шоссе, 24, 

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

https://orcid.org/0000-0002-5229-8203StilidiI. S.СтилидиИ. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииSechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)150920196337480811201908112019Copyright ©; 2019, Bugaev V.Е., Nikulin M.P., Pospekhova N.I., Safronova V.M., Kokosadze N.V., Bozhchenko Y.A., Nered S.N., Lyubchenko L.N., Stilidi I.S.Copyright ©; 2019, Бугаев В.Е., Никулин М.П., Поспехова Н.И., Сафронова В.М., Кокосадзе Н.В., Божченко Я.А., Неред С.Н., Любченко Л.Н., Стилиди И.С.2019Bugaev V.Е., Nikulin M.P., Pospekhova N.I., Safronova V.M., Kokosadze N.V., Bozhchenko Y.A., Nered S.N., Lyubchenko L.N., Stilidi I.S.Бугаев В.Е., Никулин М.П., Поспехова Н.И., Сафронова В.М., Кокосадзе Н.В., Божченко Я.А., Неред С.Н., Любченко Л.Н., Стилиди И.С.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/231

Background. Leiomyosarcoma is one of the most common types of soft tissue sarcomas. Radical surgical resection with subsequent adjuvant chemotherapy remain the most effective treatment approach. Immunotherapy based on inhibition of PD-L1 (programmed death ligand 1) or its receptor PD1 (programmed death 1) is considered a promising treatment option. Level of PD-L1 expression in tumor cells and presence of microsatellite instability (МSI) could be considered prognostic and predictive markers of disease progression and effectiveness of immunotherapy.

The study objective is to determine PD-L1 expression level and МSI status in patients with retroperitoneal leiomyosarcomas and evaluate their effect on overall and recurrence-free survival.

Materials and methods. The study included 57 patients with retroperitoneal leiomyosarcomas who underwent surgical or combination treatment. Analysis of clinical and morphological characteristics was performed; results of surgical treatment were researched. Evaluation of PD-L1 expression and MSI status was performed using immunohistochemical and molecular genetic analysis.

Results. PD-L1 expression and MSI status were evaluated in 41 patients of 57. In 10 (24 %) of 41 cases, positive PD-L1 expression was observed (expression level 3–50 %). In 1 (2.4 %) patient, the primary tumor and metastatic lesion had low MSI level (MSI-low, MSI-L). Median follow-up was 31 months. In patients with positive PD-L1 expression, higher Ki-67 proliferative index was observed compared to patients with PD-L1 negative tumors (58.8 and 47.8 % respectively; р = 0.02), as well as significantly lower median overall survival for grade II tumors (30 and 105 months; p = 0.043). In grade III leiomyosarcomas, a trend towards lower median overall survival in patients with PD-L1‑negative tumors (31.0 months) compared to patients with PD-L1 expression (61.2 months) (р = 0.11) was observed.

Conclusion. Among patients with retroperitoneal leiomyosarcomas, positive expression of PD-L1 was observed in 24 % (10 / 41) of cases and MSI-low status was found in 2.4 % (1 / 41) of cases. In patients with grade 2 tumors, positive PD-L1 expression is associated with significantly lower overall survival. PD-L1 expression in patients with retroperitoneal leiomyosarcomas could be considered a prognostic marker and a potential therapeutic target.

Введение. Лейомиосаркома является одной из самых распространенных злокачественных опухолей мягких тканей. Радикальное хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией остается наиболее эффективным методом. Иммунотерапия – перспективный метод противоопухолевого лечения, основанного на использовании антител, блокирующих лиганд PD-L1 (programmed death ligand 1) или рецептор PD-1 (programmed death 1). Уровень экспрессии PD-L1 в клетках опухоли и наличие микросателлитной нестабильности (МSI) могут рассматриваться как прогностический и предиктивный маркер течения заболевания и эффективности иммунотерапевтического лечения.

Цель исследования – определить уровень экспрессии PD-L1 и статус МSI у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами и оценить их влияние на общую и безрецидивную выживаемость.

Материалы и методы. В исследование были включены 57 пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами, которым выполнялось хирургическое или комбинированное лечение. Проведен анализ клинических и морфологических показателей, изучены результаты хирургического лечения. Оценка экспрессии PD-L1 и МSI проводилась с использованием иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа.

Результаты. У 41 из 57 проанализированных пациентов была проведена оценка экспрессии PD-L1. В 10 (24 %) из 41 случая выявлена положительная экспрессия (уровень экспрессии составил 3–50 %). У 1 (2,4 %) пациента первичная опухоль и метастатический очаг имели низкий уровень МSI (MSI-low, MSI-L). Медиана наблюдения за больными составила 31 мес. У пациентов с положительной экспрессией PD-L1 по сравнению с больными с PD-L1‑отрицательными опухолями выявлен более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (58,8 и 47,8 % соответственно; р = 0,02), а также достоверно низкая медиана общей выживаемости при опухолях II степени злокачественности (30 и 105 мес; p = 0,043). При лейомиосаркомах III степени злокачественности отмечен тренд к снижению медианы общей выживаемости у больных с PD-L1‑отрицательными опухолями (31,0 мес) по сравнению с пациентами с наличием экспрессии PD-L1 (61,2 мес) (р = 0,11).

Заключение. Частота экспрессии PD-L1 среди больных забрюшинными лейомиосаркомами в нашем наблюдении составила 24 % (10 / 41), статус MSI-L определен в 2,4 % (1 / 41) случаев. У больных с опухолью II степени злокачественности наличие экспрессии PD-L1 связано с достоверным снижением общей выживаемости. PD-L1 у больных забрюшинными лейомиосаркомами следует рассматривать как прогностический маркер и потенциальную терапевтическую мишень.

leiomyosarcomaPD-L1 expressionmicrosatellite instabilityлейомиосаркомаэкспрессия PD-L1микросателлитная нестабильность1. Lamm W., Natter C., Schur S. et al. Distinctive outcome in patients with nonuterine and uterine leiomyosarcoma. BMC Cancer 2014;14:981. DOI: 10.1186/1471-2407-14-981.Lamm W., Natter C., Schur S. et al. Distinctive outcome in patients with nonuterine and uterine leiomyosarcoma. BMC Cancer 2014;14:981. DOI: 10.1186/1471-2407-14-981.2. Jacobs A.J., Michels R., Stein J., Levin A.S. Improvement in overall survival from extremity soft tissue sarcoma over twenty years. Sarcoma 2015;2015:279601. DOI: 10.1155/2015/279601.Jacobs A.J., Michels R., Stein J., Levin A.S. Improvement in overall survival from extremity soft tissue sarcoma over twenty years. Sarcoma 2015;2015:279601. DOI: 10.1155/2015/279601.3. Emens L.A., Emens L.A., Butterfield L.H., Hodi F.S. Jr et al. Cancer immunotherapy trials: leading a paradigm shift in drug development. J Immunother Cancer 2016;4:42. DOI: 10.1186/s40425-016-0146-9.Emens L.A., Emens L.A., Butterfield L.H., Hodi F.S. Jr et al. Cancer immunotherapy trials: leading a paradigm shift in drug development. J Immunother Cancer 2016;4:42. DOI: 10.1186/s40425-016-0146-9.4. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.5. Reiss K.A., Forde P.M., Brahmer J.R. Harnessing the power of the immune system via blockade of PD-1 and PD-L1: a promising new anticancer strategy. Immunotherapy 2014;6(4):459–75. DOI: 10.2217/imt.14.9.Reiss K.A., Forde P.M., Brahmer J.R. Harnessing the power of the immune system via blockade of PD-1 and PD-L1: a promising new anticancer strategy. Immunotherapy 2014;6(4):459–75. DOI: 10.2217/imt.14.9.6. Zhang Y., Kang S., Shen J. et al. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelialoriginated cancer: a meta-analysis. Medicine 2015;94(6):515. DOI: 10.1097/MD.0000000000000515.Zhang Y., Kang S., Shen J. et al. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelialoriginated cancer: a meta-analysis. Medicine 2015;94(6):515. DOI: 10.1097/MD.0000000000000515.7. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443–54. DOI: 10.1056/NEJMoa1200690.Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443–54. DOI: 10.1056/NEJMoa1200690.8. Paydas S., Bagir E.K., Deveci M.A., Gonlusen G. Clinical and prognostic significance of PD-1 and PD-L1 expression in sarcomas. Med Oncol 2016;33(8):93. DOI: 10.1007/s12032-016-0807-z.Paydas S., Bagir E.K., Deveci M.A., Gonlusen G. Clinical and prognostic significance of PD-1 and PD-L1 expression in sarcomas. Med Oncol 2016;33(8):93. DOI: 10.1007/s12032-016-0807-z.9. Chen K., Cheng G., Zhang F. et al. Prognostic significance of programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget 2016;7(21):30772. DOI: 10.18632/oncotarget.8956.Chen K., Cheng G., Zhang F. et al. Prognostic significance of programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget 2016;7(21):30772. DOI: 10.18632/oncotarget.8956.10. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596.Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596.11. Dudley J.C., Lin M.T., Le D.T., Eshleman J.R. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res 2016;22(4):813–20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1678.Dudley J.C., Lin M.T., Le D.T., Eshleman J.R. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res 2016;22(4):813–20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1678.12. Naboush A., Roman C.A.J., Shapira I. Immune checkpoint inhibitors in malignancies with mismatch repair deficiency: a review of the state of the current knowledge. J Investig Med 2017;65(4):754–8. DOI: 10.1136/jim-2016-000342.Naboush A., Roman C.A.J., Shapira I. Immune checkpoint inhibitors in malignancies with mismatch repair deficiency: a review of the state of the current knowledge. J Investig Med 2017;65(4):754–8. DOI: 10.1136/jim-2016-000342.13. Schmidt L.H., Kümmel A., Görlich D. et al. PD-1 and PD-L1 expression in NSCLC indicate a favorable prognosis in defined subgroups. PloS One 2015;10(8):0136023. DOI: 10.1371/journal.pone.0136023.Schmidt L.H., Kümmel A., Görlich D. et al. PD-1 and PD-L1 expression in NSCLC indicate a favorable prognosis in defined subgroups. PloS One 2015;10(8):0136023. DOI: 10.1371/journal.pone.0136023.14. Kostine M., Briaire-de Bruijn I.H., Cleven A.H.G. et al. Increased infiltration of M2-macrophages, T-cells and PD-L1 expression in high grade leiomyosarcomas supports immunotherapeutic strategies. Oncoimmunology 2018;7(2):1386828. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1386828.Kostine M., Briaire-de Bruijn I.H., Cleven A.H.G. et al. Increased infiltration of M2-macrophages, T-cells and PD-L1 expression in high grade leiomyosarcomas supports immunotherapeutic strategies. Oncoimmunology 2018;7(2):1386828. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1386828.15. Kawaguchi K., Oda Y., Takahira T. et al. Microsatellite instability and hMLH1 and hMSH2 expression analysis in soft tissue sarcomas. Oncol Rep 2005;13(2):241–6.Kawaguchi K., Oda Y., Takahira T. et al. Microsatellite instability and hMLH1 and hMSH2 expression analysis in soft tissue sarcomas. Oncol Rep 2005;13(2):241–6.16. Campanella N.C., Penna V., Ribeiro G. et al. Absence of microsatellite instability in soft tissue sarcomas. Pathobiology 2015;82(1):36–42. DOI: 10.1159/000369906.Campanella N.C., Penna V., Ribeiro G. et al. Absence of microsatellite instability in soft tissue sarcomas. Pathobiology 2015;82(1):36–42. DOI: 10.1159/000369906.17. Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23(3):609–18.Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23(3):609–18.18. D’Angelo S.P., Mahoney M.R., van Tine B.A. et al. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two openlabel, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol 2018;19(3):416–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8.D’Angelo S.P., Mahoney M.R., van Tine B.A. et al. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two openlabel, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol 2018;19(3):416–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8.19. Tawbi H.A. Burgess M., Bolejack V. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1493–501. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1.Tawbi H.A. Burgess M., Bolejack V. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1493–501. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1.20. Wooster R., Cleton-Jansen A.M., Collins N. Instability of short tandem repeats (microsatellites) in human cancers. Nat Genet 1994;6(2):152. DOI: 10.1038/ng0294-152.Wooster R., Cleton-Jansen A.M., Collins N. Instability of short tandem repeats (microsatellites) in human cancers. Nat Genet 1994;6(2):152. DOI: 10.1038/ng0294-152.21. Saito T., Oda Y., Kawaguchi K. et al. Possible association between tumorsuppressor gene mutations and hMSH2/ hMLH1 inactivation in alveolar soft part sarcoma. Hum Pathol 2003;34(9):841–9. DOI: 10.1016/s0046-8177(03)00343-5.Saito T., Oda Y., Kawaguchi K. et al. Possible association between tumorsuppressor gene mutations and hMSH2/ hMLH1 inactivation in alveolar soft part sarcoma. Hum Pathol 2003;34(9):841–9. DOI: 10.1016/s0046-8177(03)00343-5.22. Ericson K., Engellau J., Persson A. et al. Immunohistochemical loss of the DNA mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 in malignant fibrous histiocytomas. Sarcoma 2004;8(4):123–7. DOI: 10.1080/13577140400010856.Ericson K., Engellau J., Persson A. et al. Immunohistochemical loss of the DNA mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 in malignant fibrous histiocytomas. Sarcoma 2004;8(4):123–7. DOI: 10.1080/13577140400010856.23. Rucińska M., Kozłowski L., Pepiński W. et al. High grade sarcomas are associated with microsatellite instability (chromosom 12) and loss of heterozygosity (chromosom 2). Med Sci Monit 2005;11(2):65–8.Rucińska M., Kozłowski L., Pepiński W. et al. High grade sarcomas are associated with microsatellite instability (chromosom 12) and loss of heterozygosity (chromosom 2). Med Sci Monit 2005;11(2):65–8.