Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press28510.17650/2313-805X-2020-7-3-37-47RESEARCH ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИAnalysis of genetic aberrations in pediatric high-grade gliomasАнализ генетических аберраций в глиомах высокой степени злокачественности у детейhttps://orcid.org/0000-0003-2015-5790ZaytsevaM. A.ЗайцеваМ. А.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

Маргарита Алексеевна Зайцева

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

astice@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5461-7442ShekhtmanA. P.ШехтманА. П.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

https://orcid.org/0000-0001-7750-5216PapushaL. I.ПапушаЛ. И.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

https://orcid.org/0000-0002-2977-665XValiakhmetovaE. F.ВалиахметоваЭ. Ф.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

16, 4 th Tverskaya-Yamskaya St., Moscow 125047, Russia

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

Россия, 125047 Москва, ул. 4‑я Тверская-Ямская, 16

https://orcid.org/0000-0003-3007-3772YaskoL. A.ЯськоЛ. А.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

https://orcid.org/0000-0003-1308-8622DruyA. E.ДруйА. Е.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., GSP-7, Moscow 117997, Russia

22a Karla Marksa St., Yekaterinburg 620026, Russia

Россия, 117997 Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

Россия, 620026 Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииN.N. Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery, Ministry of Health of RussiaФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» Минздрава РоссииResearch Institute of Medical Cell TechnologiesГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»150920207337472311202023112020Copyright ©; 2020, Zaytseva M.A., Shekhtman A.P., Papusha L.I., Valiakhmetova E.F., Yasko L.A., Druy A.E.Copyright ©; 2020, Зайцева М.А., Шехтман А.П., Папуша Л.И., Валиахметова Э.Ф., Ясько Л.А., Друй А.Е.2020Zaytseva M.A., Shekhtman A.P., Papusha L.I., Valiakhmetova E.F., Yasko L.A., Druy A.E.Зайцева М.А., Шехтман А.П., Папуша Л.И., Валиахметова Э.Ф., Ясько Л.А., Друй А.Е.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/285

Background. High-grade gliomas are characterized by a wide range of genetic abnormalities. The heterogeneous genomic landscape of pediatric high-grade gliomas allows identifying distinct subgroups of the disease in children and young adults. Most importantly, these subgroups differ by clinical course and prognosis, as well as treatment response to standard therapy.

Objective: to assess the profile of molecular genetic markers of high-grade gliomas in children.

Materials and methods. In the current study, we examine the frequency of H3F3A, Hist1H3B, BRAF, IDH1 / 2 mutations, the copy number alterations of CDKN2A / 2B genes and the expression of ETV6‑NTRK3 fusion gene in a cohort of 53 pediatric high-grade gliomas.

Results. Driver mutations and CDKN2A / 2B deletions were observed in 24 (45 %) and 15 (28 %) of 53 tumors, respectively. Overall, the studied high-grade gliomas harbored 41 genetic aberrations including 24 (58.5 %) somatic missense mutations, 1 (2.4 %) genetic variant of unknown clinical significance, 1 (2.4 %) oncogenic fusion gene and 15 (36.6 %) deletions of the tumor suppressor genes.

Conclusion. These findings point to the importance of molecular profiling of tumors for the optimal clinical care and development of new approaches to treatment aimed at molecular targets for personalized anticancer therapies.

Введение. Высокозлокачественные глиомы характеризуются широким спектром генетических аномалий. Различия в молекулярно-генетическом профиле позволяют выделить несколько основных подгрупп глиом высокой степени злокачественности у детей и подростков, которые различаются как по клиническому течению заболевания, его прогнозу, так и по ответу на стандартные схемы терапии.

Цель исследования – оценить профиль молекулярно-генетических маркеров глиом высокой степени злокачественности у детей.

Материалы и методы. В исследование были включены 53 образца глиом высокой степени злокачественности у детей. Были проанализированы мутации в генах H3F3A, Hist1H3B, BRAF, IDH1/2, а также аномалии числа копий генов CDKN2A/2B и экспрессия химерного гена ETV6‑NTRK3.

Результаты. В 24 (45 %) из 53 проанализированных случаев выявлена драйверная мутация в ткани опухоли, в 15 (28 %) – потеря копии CDKN2A / 2B, которая может выступать как второе мутационное событие. В общей сложности обнаружена 41 генетическая аберрация, из них 24 (58,5 %) составляют соматические миссенс-мутации, 1 (2,4 %) – вариант с неясным клиническим значением, 1 (2,4 %) – химерный онкоген и 15 (36,6 %) – делеции генов-онкосупрессоров.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о важности углубленного изучения генетического профиля опухоли для определения тактики ведения пациентов, а также подбора персонализированной терапии для больных злокачественными глиомами.

lioblastomaanaplastic astrocytomaanaplastic pleomorphic xanthoastrocytomadiffuse midline gliomaH3 K28MBRAF V600ECDKN2A / 2BETV6‑NTRK3глиобластомаанапластическая астроцитомаанапластическая плеоморфная ксантоастроцитомадиффузная срединная глиомаH3 K28MBRAF V600ECDKN2A / 2BETV6‑NTRK3Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131:803–20. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010.Johnson A., Severson E., Gay L. et al. Comprehensive genomic profiling of 282 pediatric low- and high-grade gliomas reveals genomic drivers, tumor mutational burden, and hypermutation signatures. Oncologist 2017;22(12):1478–90. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0242.Zaytseva M.A., Yasko L.A., Papusha L.I., Druy A.E. Molecular genetic features of pediatric gliomas. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2019;18(4):109–17. (In Russ.) DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-4-109-117.Зайцева М.А., Ясько Л.А., Папуша Л.И., Друй А.Е. Молекулярно-генетические характеристики глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019;18(4):109–17.Gambella A., Senetta R., Collemi G. et al. NTRK fusions in central nervous system tumors: a rare, but worthy target. Int J Mol Sci 2020;21(3):753. DOI: 10.3390/ijms21030753.Toll S.A., Tran H.N., Cotter J. et al. Sustained response of three pediatric BRAFV600E mutated high-grade gliomas to combined BRAF and MEK inhibitor therapy. Oncotarget 2019;10(4):551–7. DOI: 10.18632/oncotarget.26560.Catalogue of somatic mutations in cancer. Available at: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic.Leske H., Rushing E., Budka H. et al. K27/G34 versus K28/G35 in histone H3-mutant gliomas: a note of caution. Acta Neuropathologica 2018;136(1):175–6. DOI: 10.1007/s00401-018-1867-2.Grigore F.N., Day C., Yang H. et al. Histone H3.3 mutations drive tumorigenesis through chromosomal instability. Neurooncology 2019;21(Suppl_2):ii84. DOI: 10.1093/neuonc/noz036.086.Maeda S., Ohka F., Okuno Y. et al. H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant. Acta Neuropathol Commun 2020;8(1):8. DOI:10.1186/s40478-020-0882-4.Solomon D.A., Wood M.D., Tihan T. et al. Diffuse midline gliomas with histone H3 K27M mutation: a series of 47 cases assessing the spectrum of morphologic variation and associated genetic alterations. Brain Pathol 2016;26(5):569–80. DOI: 10.1111/bpa.12336.Phillips J.J., Gong H., Chen K. et al. The genetic landscape of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma. Brain Pathol 2019;29(1):85–96. DOI: 10.1111/bpa.12639.Vaubel R.A., Caron A.A., Yamada S. et al. Recurrent copy number alterations in lowgrade and anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with and without BRAF V600E mutation. Brain Pathol 2018;28(2): 172–82. DOI: 10.1111/bpa.12495.Touat M., Younan N., Euskirchen P. et al. Successful targeting of an ATG7-RAF1 gene fusion in anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with leptomeningeal dissemination. JCO Precis Oncol 2019;3:1–7. DOI: 10.1200/PO.18.00298.Frazão L., do Carmo Martins M., Nunes V.M. et al. BRAF V600E mutation and 9p21: CDKN2A/B and MTAP co- deletions – markers in the clinical stratification of pediatric gliomas. BMC Cancer 2018;18(1):1259. DOI: 10.1186/s12885-018-5120-0.Rajbhandari R., McFarland B.C., Patel A. et al. Loss of tumor suppressive microRNA- 31 enhances TRADD/NF-κB signaling in glioblastoma. Oncotarget 2015;6(19):17805–16. DOI: 10.18632/oncotarget.4596.Pollack I.F., Hamilton R.L., Sobol R.W. et al. IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children’s Oncology Group. Child’s Nervous System 2011;27(1):87–94. DOI: 10.1007/s00381-010-1264-1.Buccoliero A.M., Castiglione F., Degl’Innocenti D.R. et al. IDH1 mutation in pediatric gliomas: has it a diagnostic and prognostic value? Fetal Pediatr Pathol 2012;31:278–82. DOI: 10.3109/15513815.2012.659383.Antonelli M., Buttarelli F.R., Arcella A. et al. Prognostic significance of histological grading, p53 status, YKL-40 expression, and IDH1 mutations in pediatric high-grade gliomas. J Neurooncol 2010;99:209–15. DOI: 10.1007/s11060-010-0129-5.Guerreiro Stucklin A.S., Ryall S., Fukuoka K. et al. Alterations in ALK/ ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas. Nat Commun 2019;10(1):4343. DOI: 10.1038/s41467-019-12187-5.Desai A.V., Robinson G.W., Basu E.M. et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. J Clin Oncol;38(15_suppl):107. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.107.