Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press35410.17650/2313-805X-2021-8-2-40-46RESEARCH ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИPrognostic significance of CD204 and IDO1 expression in esophageal tumorsПрогностическая значимость экспрессии CD204 и IDO1 в опухолях пищеводаhttps://orcid.org/0000-0001-6132-9924KovalevaO. V.КовалеваО. В.
Russian Federation

Olga Vladimirovna Kovaleva

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Ольга Владимировна Ковалева

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

ovkovaleva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3267-4232RashidovaO. V.РашидоваМ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-5639-0835MochalnikovaV. V.СамойловаД. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-2312-5546SamoilovaD. V.ПодлеснаяП. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-5275-7134PodlesnayaP. A.МочальниковаВ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-2137-1866GratchevA. N.ГрачевА. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России15052021822807202128072021Copyright ©; 2021, Kovaleva O.V., Rashidova O.V., Mochalnikova V.V., Samoilova D.V., Podlesnaya P.A., Gratchev A.N.Copyright ©; 2021, Ковалева О.В., Рашидова М.А., Самойлова Д.В., Подлесная П.А., Мочальникова В.В., Грачев А.Н.2021Kovaleva O.V., Rashidova O.V., Mochalnikova V.V., Samoilova D.V., Podlesnaya P.A., Gratchev A.N.Ковалева О.В., Рашидова М.А., Самойлова Д.В., Подлесная П.А., Мочальникова В.В., Грачев А.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/354

Introduction. Cancer of the esophagus ranks sixth in mortality among malignant neoplastic diseases. To understand the molecular mechanisms of its progression, it is necessary to study not only tumor cells directly, but also cells of the microenvironment. In this work, we studied tumor-associated macrophages and their different phenotypes using membrane protein, indoleamine 2,3‑dioxygenase-1 (IDO1) as a marker for type 1 macrophages and macrophage scavenger receptor (CD204) as a marker for type 2 macrophages.

The objective of this work was to study the expression of IDO1 and CD204 in tumors of squamous cell carcinoma of the esophagus and to assess its prognostic value.

Materials and methods. The study included tumor samples obtained from 48 patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. The expression of CD204 and IDO1 was assessed by immunohistochemistry. Survival analysis was carried out by constructing survival curves using the Kaplan–Meier method. Comparison of the significance of differences was performed using the logarithmic rank test. Differences were considered statistically significant at p <0.05.

Results. We analyzed the expression of CD204 and IDO1 in esophageal squamous cell carcinoma tumors. Expression of CD204 was detected in stromal macrophages in 100 % of cases and was not detected in tumor cells. We have shown that in esophageal cancer, IDO1 is expressed in both stromal and tumor cells. In tumor cells, the expression of IDO1 was found in 44 % of the samples, in stromal cells, IDO1 was expressed in 92 % of cases. No association with clinical and morphological characteristics was observed for CD204 in stromal cells and IDO1 in tumor cells. For IDO1 expressed in stromal cells, an association with the stage of the disease (p = 0.0450) and the presence of regional metastases (p = 0.0279) was observed. Survival analysis showed that CD204 is a marker of a favorable prognosis for esophageal cancer (hazard ratio 0.455, p = 0.0419).

Conclusion. This study has shown that the expression of IDO1 in the tumor stroma is associated with more favorable clinical characteristics. It has also been shown that an increased content of CD204+ macrophages is a marker of a good prognosis for esophageal cancer.

Введение. Рак пищевода находится на 6‑м месте по показателям смертности среди злокачественных новообразований. Для понимания молекулярных механизмов его прогрессии необходимо изучать не только непосредственно опухолевые клетки, но и клетки микроокружения опухоли. В данной работе мы исследовали макрофаги, ассоциированные с опухолью, и их различные фенотипы, используя мембранный белок, индолеамин-пиррол-2,3‑диоксигеназа (indoleamine 2,3‑dioxygenase- 1, IDO1) в качестве маркера макрофагов 1‑го типа и скавенджер-рецептор макрофагов (CD204) в качестве маркера макрофагов 2‑го типа.

Цель работы – исследование экспрессии IDO1 и CD204 в опухолях плоскоклеточного рака пищевода и оценка ее прогностической значимости.

Материалы и методы. В исследование были включены образцы опухолей, полученные от 48 больных плоскоклеточным раком пищевода. С помощью иммуногистохимического исследования проведена оценка экспрессии CD204 и IDO1. Анализ выживаемости осуществляли путем построения кривых дожития по методу Каплана–Майера. Сравнение достоверности различий проводили при помощи логарифмического рангового критерия. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

Результаты. Экспрессия CD204 была обнаружена в макрофагах стромы в 100 % исследуемых образцов и не обнаружена в опухолевых клетках. Было выявлено, что при раке пищевода IDO1 экспрессируется как в стромальных клетках (92 % образцов), так и в опухолевых (44 % образцов). Для CD204 в стромальных и IDO1 в опухолевых клетках не наблюдалось ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками больных. Для IDO1 в строме опухоли выявлена ассоциация со стадией заболевания (p = 0,0450) и наличием регионарных метастазов (p = 0,0279). Анализ показателей выживаемости продемонстрировал, что CD204+ является маркером благоприятного прогноза рака пищевода (отношение рисков 0,455, p = 0,0419).

Заключение. В проведенном исследовании было показано, что экспрессия IDO1 в строме опухоли ассоциирована с более благоприятными клинико-морфологическими характеристиками пациентов. Также выявлено, что повышенное содержание в строме опухоли CD204+ макрофагов служит показателем хорошего прогноза для больных раком пищевода.

macrophageesophageal cancerinflammationprognosisмакрофаграк пищеводавоспалениепрогнозThe study was performed with the support of Russian Foundation for Basic Research (grant No. 18-29-09069)Исследование выполнено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 18-29-09069)Grohmann U., Fallarino F., Puccetti P. Tolerance, DCs and tryptophan: much ado about IDO. Trends Immunol 2003;24(5):242–8. DOI: 10. 1016/s1471-4906(03)00072-3.King N.J., Thomas S.R. Molecules in focus: indoleamine 2,3-dioxygenase. Int J Biochem Cell Biol 2007;39(12):2167–72. DOI: 10.1016/j.biocel.2007.01.004.Takikawa O. Biochemical and medical aspects of the indoleamine 2,3-dioxygenase-initiated L-tryptophan metabolism. Biochem Biophys Res Commun 2005;338(1):12–9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.09.032.Chen J.Y., Li C.F., Kuo C.C. et al. Cancer/stroma interplay via cyclooxygenase-2 and indoleamine 2,3-dioxygenase promotes breast cancer progression. Breast Cancer Res 2014;16(4):410. DOI: 10.1186/s13058-014-0410-1.Heeren A.M., van Dijk I., Berry D. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression pattern in the tumor microenvironment predicts clinical outcome in early stage cervical cancer. Front Immunol 2018;9:1598. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01598.Ino K., Yamamoto E., Shibata K. et al. Inverse correlation between tumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression and tumor-infiltrating lymphocytes in endometrial cancer: its association with disease progression and survival. Clin Cancer Res 2008;14(8):2310–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4144.Inaba T., Ino K., Kajiyama H. et al. Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2009;115(2):185–92. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.07.015.Wainwright D.A., Balyasnikova I.V., Chang A.L. et al. IDO expression in brain tumors increases the recruitment of regulatory T cells and negatively impacts survival. Clin Cancer Res 2012;18(22):6110–21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2130.Chevolet I., Speeckaert R., Schreuer M. et al. Characterization of the in vivo immune network of IDO, tryptophan metabolism, PD-L1, and CTLA-4 in circulating immune cells in melanoma. Oncoimmunology 2015;4(3):e982382. DOI: 10.4161/2162402X.2014.982382.Schalper K.A., Carvajal-Hausdorf D., McLaughlin J. et al. Differential expression and significance of PD-L1, IDO-1, and B7-H4 in human lung cancer. Clin Cancer Res 2017;23(2):370–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0150.Ohnishi K., Komohara Y., Fujiwara Y. et al. Suppression of TLR4-mediated inflammatory response by macrophage class A scavenger receptor (CD204). Biochem Biophys Res Commun 2011;411(3):516–22. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.161.Sun Y., Xu S. Tumor-associated CD204- positive macrophage is a prognostic marker in clinical stage i lung adenocarcinoma. Biomed Res Int 2018;2018:8459193. DOI: 10.1155/2018/8459193.Qiu X., Chen D., Liu Y. et al. Relationship between stromal cells and tumor spread through air spaces in lung adenocarcinoma. Thorac Cancer 2019;10(2):256–67. DOI: 10.1111/1759-7714.12945.Rakaee M., Busund L.R., Jamaly S. et al. Prognostic value of macrophage phenotypes in resectable non-small cell lung cancer assessed by multiplex immunohistochemistry. Neoplasia 2019;21(3):282–93. DOI: 10.1016/j.neo.2019.01.005.Lu C.F., Huang C.S., Tjiu J.W. et al. Infiltrating macrophage count: a significant predictor for the progression and prognosis of oral squamous cell carcinomas in Taiwan. Head Neck 2010;32(1):18–25. DOI: 10.1002/hed.21138.Helm O., Held-Feindt J., Grage- Griebenow E. et al. Tumor-associated macrophages exhibit pro- and antiinflammatory properties by which they impact on pancreatic tumorigenesis. Int J Cancer 2014;135(4):843–61. DOI: 10.1002/ijc.28736.Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Samoilova D.V. et al. Immunosuppressive phenotype of esophagus tumors stroma. Anal Cell Pathol (Amst). 2020;2020:5424780. DOI: 10.1155/2020/5424780.Wu H., Gong J., Liu Y. Indoleamine 2,3-dioxygenase regulation of immune response (Review). Mol Med Rep 2018;17(4):4867–73. DOI: 10.3892/mmr.2018.8537.Astigiano S., Morandi B., Costa R. et al. Eosinophil granulocytes account for indoleamine 2,3-dioxygenasemediated immune escape in human nonsmall cell lung cancer. Neoplasia 2005;7(4):390–6. DOI: 10.1593/neo.04658.Zhang M.L., Kem M., Mooradian M.J. et al. Differential expression of PD-L1 and IDO1 in association with the immune microenvironment in resected lung adenocarcinomas. Mod Pathol 2019;32(4):511–23. DOI: 10.1038/s41379-018-0160-1.Zhao Q., Kuang D.M., Wu Y. et al. Activated CD69+ T cells foster immune privilege by regulating IDO expression in tumor-associated macrophages. J Immunol 2012;188(3):1117–24. DOI: 10.4049/jimmunol.1100164.