Advances in Molecular Oncology

Успехи молекулярной онкологии

2313-805X2413-3787

Publishing House ABV Press

414

10.17650/2313-805X-2022-9-1-33-41

RESEARCH ARTICLES

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Whole transcriptome analysis of breast tumors during neoadjuvant chemotherapy: association with response to preoperative chemotherapy

Полнотранскриптомный анализ опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии: связь с ответом на предоперационную химиотерапию

https://orcid.org/0000-0001-8815-2786

Ibragimova

M. K.

Ибрагимова

М. К.

Russian Federation

Marina Konstantinovna Ibragimova

5 Kooperativny Str., Tomsk 634009

36 Lenin Prospekt, Tomsk 634050

Марина Константиновна Ибрагимова

634009 Томск, Кооперативный пер., 5

634050 Томск, проспект Ленина, 36

imk1805@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-7419-4512

Tsyganov

M. M.

Цыганов

М. М.

Russian Federation

5 Kooperativny Str., Tomsk 634009

634009 Томск, Кооперативный пер., 5

https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

Litviakov

N. V.

Литвяков

Н. В.

Russian Federation

5 Kooperativny Str., Tomsk 634009

87 Kommunistichesky Prospekt, Seversk 636039

634009 Томск, Кооперативный пер., 5

636039 Северск, Коммунистический проспект, 87

Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Тomsk State UniversityФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical and Biological AgencyСеверский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства России

15012022

33411803202218032022

2022

Ibragimova M.K., Tsyganov M.M., Litviakov N.V.

Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Литвяков Н.В.

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/414

Introduction. Treatment of breast cancer often includes systemic neoadjuvant chemotherapy. The frequency of complete morphological response varies significantly depending on the molecular subtype of tumor. However, even in triple negative breast cancer, which is considered the most sensitive, it does not exceed 50 %. Therefore, the search for new genetic predictors of tumor response to preoperative treatment, as well as the assessment of tumor changes during neoadjuvant chemotherapy are highly relevant.Objective – to perform whole-transcriptome analysis of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy depending on tumor response to preoperative treatment.Materials and methods. This study included 39 patients with luminal B HER2-positive (human epidermal growth factor receptor 2) breast cancer who received 6 to 8 cycles of neoadjuvant chemotherapy. We performed whole-transcriptome analysis of paired biopsy and surgical specimens using the Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, USA).Results. We observed significant differences in the pretreatment expression of 166 genes (13 were up-regulated and 153 were down-regulated) between patients with objective response to therapy and those without it. Comparison of preand post-treatment expression profiles demonstrated 680 differentially expressed genes in patients with complete and partial response and 3240 differentially expressed genes in patients with stable or progressive disease. Venn diagram showed that patients with and without objective response to neoadjuvant chemotherapy shared 105 differentially expressed genes.Conclusion. We performed primary screening of genes in breast tumors before therapy and identified genes whose pretreatment expression differed significantly between patients with objective response to neoadjuvant chemotherapy and those without it. Further validation of these genes in an independent sample will allow the development of a genetic panel to evaluate the response to neoadjuvant chemotherapy. Assessment of changes in the expression of tumor genes during treatment depending on patient’s response to therapy can be useful for further development of a panel of genes, which will enable the evaluation of clinical response to chemotherapy, as well as identification of key cellular processes that change the activity of genes during therapy.

Введение. Лечение рака молочной железы во многих случаях включает системную химиотерапию в неоадъювантном режиме. Согласно данным литературы частота полного морфологического ответа опухоли значительно варьирует в зависимости от ее молекулярного подтипа, однако даже при самом чувствительном, трижды негативном подтипе она не превышает 50 %. в связи с этим актуальны поиск генетических предикторов ответа опухоли на предоперационное лечение и оценка изменений, которые происходят в опухоли в процессе неоадъювантной химиотерапии.Цель исследования – проведение полнотранскриптомного анализа опухоли молочной железы в ходе неоадъювантной химиотерапии в зависимости от ответа на предоперационное лечение.Материалы и методы. В исследование включены 39 пациентов с раком молочной железы люминального в HER2-позитивного подтипа (human epidermal growth factor receptor 2, рецептор эпидермального фактора роста, тип 2), получавшие 6–8 курсов неоадъювантной химиотерапии. Были исследованы парные образцы биопсийного и операционного материала. Полнотранскриптомный микроматричный анализ проводился с использованием платформы Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, США).Результаты. При сравнении экспрессионного профиля пациентов с наличием и отсутствием объективного ответа на лечение до проведения неоадъювантной химиотерапии было выявлено 166 дифференциально экспрессирующихся генов (13 up-regulated, 153 down-regulated). При сравнении экспрессионного профиля до и после лечения у больных с полной и частичной регрессией выявлено 680 дифференциально экспрессирующихся генов, а у больных со стабилизацией или прогрессированием – 3240 этих генов. С помощью построения диаграммы венна было показано, что 105 дифференциально экспрессирующихся генов являются общими для пациентов с наличием/отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию до и после лечения.Заключение. Был проведен первичный скрининг генов в опухоли молочной железы до лечения. Выявлены гены, экспрессия которых до терапии статистически значимо различалась у больных с объективным ответом на неоадъювантную химиотерапию и его отсутствием. Дальнейшая валидация данных генов на независимой выборке даст возможность разработать генетическую панель для определения ответа на неоадъювантную химиотерапию. Оценка изменения экспрессии опухолевых генов в ходе лечения у больных в зависимости от ответа на эту терапию может быть полезна для разработки в дальнейшем панели генов, выявление изменений которых позволит судить о клиническом ответе опухоли на химиотерапию, а также выделить ключевые клеточные процессы, меняющие активность генов в процессе терапии.

breast cancerneoadjuvant chemotherapywhole-transcriptome analysistumor expression profiledifferential gene expression

рак молочной железынеоадъювантная химиотерапияполнотранскриптомный анализэкспрессионный профиль опухолидифференциально экспрессирующиеся гены

The work was carried out within the framework of the 2021–2023 competition for the scholarship of the President of the Russian Federation for young scientists and graduate students.

Работа выполнена в рамках конкурса 2021–2023 гг. на получение стипендии Президента РФ молодым ученым и аспирантам.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660.

Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660.

2. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2020;10. [Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A. at al. Practical recommendations for the drug treatment of breast cancer. Malignant tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2 2020;10. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-09. Доступно по: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-09.pdf.

Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2020;10. [Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A. at al. Practical recommendations for the drug treatment of breast cancer. Malignant tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2 2020;10. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-09. Доступно по: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-09.pdf.

3. Haque W., Verma V., Hatch S. et al. Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2018;170(3):559–67. DOI: 10.1007/s10549-018-4801-3.

Haque W., Verma V., Hatch S. et al. Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2018;170(3):559–67. DOI: 10.1007/s10549-018-4801-3.

4. Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: a comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res 2020;26(12):2838–48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.

Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: a comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res 2020;26(12):2838–48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492.

5. Ibragimova M., Tsyganov M., Litviakov N. Natural and chemotherapy-induced clonal evolution of tumors. Biochemistry (Mosc) 2017;82(4):413–25. DOI: 10.1134/S0006297917040022.

Ibragimova M., Tsyganov M., Litviakov N. Natural and chemotherapy-induced clonal evolution of tumors. Biochemistry (Mosc) 2017;82(4):413–25. DOI: 10.1134/S0006297917040022.

6. Razis E., Kalogeras K.T., Kotsantis I. et al. The role of CXCL13 and CXCL9 in early breast cancer. Clin Breast Cancer 2020(1);20:e36–53. DOI: 10.1016/j.clbc.2019.08.008.

Razis E., Kalogeras K.T., Kotsantis I. et al. The role of CXCL13 and CXCL9 in early breast cancer. Clin Breast Cancer 2020(1);20:e36–53. DOI: 10.1016/j.clbc.2019.08.008.

7. Owyong M., Chou J., van den Bijgaart R.J.E. et al. MMP9 modulates the metastatic cascade and immune landscape for breast cancer anti-metastatic therapy. Life Sci Alliance 2019;2(6): e201800226. DOI: 10.26508/lsa.201800226.

Owyong M., Chou J., van den Bijgaart R.J.E. et al. MMP9 modulates the metastatic cascade and immune landscape for breast cancer anti-metastatic therapy. Life Sci Alliance 2019;2(6): e201800226. DOI: 10.26508/lsa.201800226.

8. Zhao C.-C., Chen J., Zhang L.-Y. et al. Lamin B2 promotes the progression of triple negative breast cancer via mediating cell proliferation and apoptosis. Biosci Rep 2021;41(1):BSR20203874. DOI: 10.1042/BSR20203874.

Zhao C.-C., Chen J., Zhang L.-Y. et al. Lamin B2 promotes the progression of triple negative breast cancer via mediating cell proliferation and apoptosis. Biosci Rep 2021;41(1):BSR20203874. DOI: 10.1042/BSR20203874.

9. Yan Y., Xu H., Wang J. et al. Inhibition of breast cancer cells by targeting E2F-1 gene and expressing IL15 oncolytic adenovirus. Biosci Rep 2019;39(7):BSR20190384. DOI: 10.1042/BSR20190384.

Yan Y., Xu H., Wang J. et al. Inhibition of breast cancer cells by targeting E2F-1 gene and expressing IL15 oncolytic adenovirus. Biosci Rep 2019;39(7):BSR20190384. DOI: 10.1042/BSR20190384.

10.

10. Liu B., Wang T., Wang H. et al. Oncoprotein HBXIP enhances HOXB13 acetylation and co-activates HOXB13 to confer tamoxifen resistance in breast cancer. J Hematol Oncol 2018;11(1):26. DOI: 10.1186/s13045-018-0577-5.

Liu B., Wang T., Wang H. et al. Oncoprotein HBXIP enhances HOXB13 acetylation and co-activates HOXB13 to confer tamoxifen resistance in breast cancer. J Hematol Oncol 2018;11(1):26. DOI: 10.1186/s13045-018-0577-5.

11.

11. Liu J., Prager-van der Smissen W.J.C., Collée J.M. et al. Germline HOXB13 mutations p.G84E and p.R217C do not confer an increased breast cancer risk. Sci Rep 2020;10(1):9688. DOI: 10.1038/s41598-020-65665-y.

Liu J., Prager-van der Smissen W.J.C., Collée J.M. et al. Germline HOXB13 mutations p.G84E and p.R217C do not confer an increased breast cancer risk. Sci Rep 2020;10(1):9688. DOI: 10.1038/s41598-020-65665-y.

12.

12. Shyanti R.K., Sehrawat A., Singh S.V. et al. Zerumbone modulates CD1d expression and lipid antigen presentation pathway in breast cancer cells. Toxicol in Vitro 2017;44:74–84. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.06.016.

Shyanti R.K., Sehrawat A., Singh S.V. et al. Zerumbone modulates CD1d expression and lipid antigen presentation pathway in breast cancer cells. Toxicol in Vitro 2017;44:74–84. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.06.016.

13.

13. Katsuta E., Maawy A.A., Yan L. et al. High expression of bone morphogenetic protein (BMP) 6 and BMP7 are associated with higher immune cell infiltration and better survival in estrogen receptor-positive breast cancer. Oncol Rep 2019;2(4): 1413–21. DOI: 10.3892/or.2019.7275.

Katsuta E., Maawy A.A., Yan L. et al. High expression of bone morphogenetic protein (BMP) 6 and BMP7 are associated with higher immune cell infiltration and better survival in estrogen receptor-positive breast cancer. Oncol Rep 2019;2(4): 1413–21. DOI: 10.3892/or.2019.7275.

14.

14. Yang S.-J., Wang D.-D., Li J. et al. Predictive role of GSTP1-containing exosomes in chemotherapy-resistant breast cancer. Gene 2017;623:5–14. DOI: 10.1016/j.gene.2017.04.031.

Yang S.-J., Wang D.-D., Li J. et al. Predictive role of GSTP1-containing exosomes in chemotherapy-resistant breast cancer. Gene 2017;623:5–14. DOI: 10.1016/j.gene.2017.04.031.

15.

15. Yang M., Li Y., Shen X. et al. CLDN6 promotes chemoresistance through GSTP1 in human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 2017;36:157. DOI: 10.1186/s13046-017-0627-9.

Yang M., Li Y., Shen X. et al. CLDN6 promotes chemoresistance through GSTP1 in human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 2017;36:157. DOI: 10.1186/s13046-017-0627-9.

16.

16. Louie S.M., Grossman E.A., Crawford L.A. et al. GSTP1 Is a driver of triple-negative breast cancer cell metabolism and pathogenicity. Cell Chem Biol 2016;23(5):567–78. DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.03.017.

Louie S.M., Grossman E.A., Crawford L.A. et al. GSTP1 Is a driver of triple-negative breast cancer cell metabolism and pathogenicity. Cell Chem Biol 2016;23(5):567–78. DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.03.017.